右美托咪定复合布托啡诺在ICU患者持续镇静中的应用

陈势 陶真 林忠宇

ICU患者由于处在自身严重疾病、感知疼痛、环境封闭、陌生恐惧等因素影响下，更易引发心理应激，滋生焦虑、烦躁情绪，甚至发生谵妄。流行病学研究显示，ICU患者谵妄发生率达35%［1］，给予适当的镇静药物，以减少不良因素对患者感官的影响，对提高其治疗依从性、情绪稳定性有重要意义，其中右美托咪定作为高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，镇静效果较为突出，然而单独用药剂量与镇静程度不易控制，需复合其他药物强化药物作用，但由于复合用药是否增加谵妄发生率仍缺乏循证依据。本文探讨Dex复合布托啡诺应用于ICU患者的镇静效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月至2019年2月本院ICU患者82例。按照随机数表法分为观察组与对照组各41例。纳入标准：（1）符合ICU收治标准且预计入住时间≥ 48h；（2）年龄25～88岁；（3）美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：（1）存在心脏传导阻滞等导致血流动力学控制不良因素；（2）合并精神、心理疾患，或长期服用抗抑郁、激素类药物；（3）伴有肝肾功能障碍或对研究所用药物有过敏反应；（4）自其他医院ICU转入；（5）妊娠期或哺乳期妇女。观察组男19例，女22例；年龄25～87岁，平均（58.2±8.4）岁。体重（63.7±9.5）kg；急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分（18.6±3.2）分。ASAⅠ级14例、Ⅱ级27例。对照组男21例，女20例；年龄28～88岁，平均（58.9±8.0）岁。体重（63.9±9.8）kg；APACHEⅡ评分（18.9±3.1）分；ASAⅠ级12例、Ⅱ级29例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），可比性充分。本项目经本院伦理委员会批准，家属签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者给予芬太尼0.05～0.10mg诱导后，维持微量泵注芬太尼2μg/（kg·h）+右美托咪定 0.5～0.7μg/（kg·h）。观察组给予布托啡诺10μg/kg后，维持微量泵注布托啡诺20μg/（kg·h）+右美托咪定 0.5～0.7μg/（kg·h）；镇静给药时间≥48h。

1.3 观察指标 于给药前及给药后30min、3h、9h、24h、48h时，记录患者心电监护仪心率（HR）与平均动脉压（MAP）作为血流动力学指标。于给药后48h时，读取脑电双频指数（BIS）评估患者催眠深度，以Ramsay镇静评分评估患者镇静程度［2］，该评分以2分为清醒且能安静合作，分数越高表示镇静程度越大；观察药效达标时间、停止给药后意识恢复时间、停止给药后拔管时间、48h内丙泊酚使用剂量、住ICU时间作为用药相关指标，其中以Ramsay镇静评分达2～4分同时重症监护疼痛观察工具（CPOT）评分达0～3分可视为药效达标［3］；采用ICU意识模糊评估法（CAMICU）评估患者谵妄发生情况［4］，首先根据过去24h内意识状态急性改变或波动情况筛选出阳性患者，然后对上述阳性患者评估注意力障碍，存在注意力障碍的患者进一步评估其意识水平改变，如意识水平改变为阳性，则判定为谵妄发生，如为阴性，则继续评估思维混乱情况，思维混乱为阳性时，同样判定为谵妄发生；记录患者48h内药物不良反应发生情况，并将上述数据纳入统计。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件。计数资料以n（%）表示，组间比较用Pearson卡方检验、连续校正卡方检验或Fisher精确概率法；计量资料通过Bartlett方差齐性及Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均已证实具备参数检验特性，以（）表示，多时间点比较采用重复测量设计方差分析，组间同一时间比较采用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血流动力学指标比较 见表1。

表1 两组患者给药前后血流动力学指标比较（）

表1 两组患者给药前后血流动力学指标比较（）

注：与给药前比较，*P<0.05

指标 组别 n 给药前 给药后30min 给药后3h 给药后9h 给药后24h 给药后48h HR（次/min）观察组 41 89.8±7.2 80.5±7.8* 81.9±7.0* 82.8±7.6 85.4±7.5* 85.9±7.3*对照组 41 90.3±7.5 78.2±8.0* 80.1±7.8* 81.2±7.3* 84.0±7.4* 85.1±7.2*t值 0.308 1.318 1.100 0.972 0.851 0.500 P值 0.759 0.191 0.275 0.334 0.397 0.619 MAP（mmHg）观察组 41 91.1±10.7 85.3±12.3* 86.1±11.9*86.1±11.7*87.2±11.8*88.3±10.9*对照组 41 91.5±10.8 82.9±12.6* 84.5±12.2*84.2±11.4* 85.3±11.6*87.2±10.3*t值 0.168 0.873 0.601 0.745 0.735 0.470 P值 0.867 0.385 0.549 0.459 0.464 0.640

2.2 两组患者催眠深度、镇静程度及给药相关指标比较 见表2。

表2 两组患者催眠深度、镇静程度及给药相关指标比较（）

表2 两组患者催眠深度、镇静程度及给药相关指标比较（）

住ICU时间(d)观察组 41 71.4±5.3 2.6±0.7 27.6±7.4 44.2±9.6 102.4±23.9 38.3±9.6 3.8±0.7对照组 41 72.7±5.8 2.9±0.9 34.8±8.2 61.7±15.9 129.3±27.1 45.9±11.2 4.2±0.5 t值 1.059 1.685 4.174 6.033 4.767 3.299 2.977 P值 0.293 0.096 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.004组别 n BIS Ramsay镇静评分(分)药效达标时间(min)停止给药后意识恢复时间(min)停止给药后拔管时间(min)48h内丙泊酚使用剂量(mg)

2.3 两组患者谵妄发生情况比较 见表3。

表3 两组患者CAM-ICU评估结果比较［n（%）］

2.4 两组患者其他药物不良反应比较 严重呛咳患者暂停给药，重新建立气道给氧，严密监控血氧饱和度，可见氧合状态尚可且症状有所缓解，再重新给药；其余药物不良反应较为轻微，暂停给药数分钟内症状缓解，再重新给药。见表4。

表4 两组患者其他药物不良反应发生率比较［n（%）］

3 讨论

右美托咪定产生镇静作用的药理机制有赖于兴奋蓝斑突触前α2受体，抑制去甲肾上腺素合成而产生，由于能产生交感神经阻滞，可导致血压与HR降低，但降幅均在可控水平，无需接受任何额外干预措施即可令患者生命体征恢复如常，且多数患者对Dex耐受性良好，不易产生呼吸抑制，已在ICU镇静、镇痛及抗焦虑治疗中获得广泛应用。据相关文献报道，右美托咪定镇静效果类似于自然睡眠的催眠，脑电图记录显示患者持续在生理睡眠第二阶段，易被唤醒，相较于苯二氮卓类药物，患者呼吸与循环系统均更为稳定，可减少谵妄发生率，同时避免心动过速或高血压［5］。本资料结果显示，两组给药后HR、MAP水平均有相似幅度的减少趋势，且用药期间BIS、Ramsay镇静评分及谵妄、呼吸抑制、低血压、心动过缓发生率差异也较小，表明右美托咪定无论复合布托啡诺或是芬太尼，均可获得较为理想的镇静效果，患者血流动力学稳定性控制良好，且谵妄发生率均较小，因此均适用于ICU患者镇静用药。有学者认为，右美托咪定可抑制兴奋性氨基酸释放与细胞凋亡基因表达，降低氧化应激与炎症反应活性，从而保护重要器官正常功能，并借助抑制去甲肾上腺素释放避免神经元损伤，促进自然睡眠，减少谵妄发生率，联合用药可一定程度减少右美托咪定剂量，但并不增加谵妄发生风险［6］。

布托啡诺属于典型的混合型阿片类受体激动-拮抗剂，作用受体活性比例分别为κ∶μ∶δ=25∶4∶1［7］，因此兼具镇痛与镇静作用，目前已在术后自控镇痛方面获得广泛应用。相关研究表明，布托啡诺能对μ受体产生激动-拮抗作用，因此可竞争抑制其他阿片药物通过结合μ受体而产生的呛咳反应，且竞争效果与布托啡诺剂量密切相关［8］。本资料结果显示，观察组用药期间严重呛咳、恶心/呕吐发生率均显著较对照组低，提示右美托咪定复合布托啡诺可有效降低呛咳反应及消化道反应发生风险，相较于右美托咪定复合芬太尼方案安全性更为突出。部分学者提出，布托啡诺相比阿片类药物能有效避免呛咳，保护呼吸系统功能，减少ICU患者机械通气时间，并减少拔管时的气道循环应激反应，此外还对胃肠活动与平滑肌痉挛影响更小，是更适宜于身体状况较差患者的镇静镇痛方案。由于右美托咪定半衰期较长，随着应用时间增加，患者体内药物潴留难以避免，过度镇静与撤机困难风险增高，应联合以短效镇静药物减少药物依赖性。本资料结果还显示，观察组药效达标时间、停止给药后意识恢复时间、停止给药后拔管时间、48h内丙泊酚使用剂量及住ICU时间均显著较对照组少，表明右美托咪定复合布托啡诺可快速达到预期的镇痛镇静效果，且药物代谢与廓清也更为迅速，有助于缩短患者用药时间与清醒时间，可更快恢复身体机能并转出ICU。蔡日生等［9］认为，布托啡诺高效激动κ受体的能力使其能发挥较强的脊髓水平镇痛与内脏镇痛效果，且少见消化道不良反应，因此尤其适宜于消化道手术镇痛镇静给药，能有效减少胃镜下食管静脉曲张套扎术后疼痛，与右美托咪定联合能取得更为突出的镇静满意度，具有较高临床推广价值。