乌司他丁联合奥拉西坦治疗脑出血患者疗效及对血清中MMP-9、TIMP-1水平影响观察

容玉仪 麦蕾蕾 谭柏森

广东省珠海市中西医结合医院药学部，广东珠海 519020

脑出血是临床上常见的急重症，属于威胁人类生命安全的主要疾病之一。该病具有高致残率、高致死率的临床特点，约占所有脑卒中患者的20%[1-2]。脑出血的预后比较差，患者在发病后会遗有不同程度的残疾，据统计存活的患者中仅有28%～35%可以有独立的生活能力[3-4]。因此，提高脑出血的防治水平非常重要。手术可以减少血肿对患者脑部造成的压迫，有利于提高预后水平。然而，手术也无法避免带来一定的创伤，因此临床上建议出血量较小的患者可以予以内科药物保守治疗。乌司他丁属于临床上用于治疗脑损伤及认知功能障碍的特效药物，目前已得到广泛应用。基于此，本研究回顾性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院脑出血患者60 例临床资料，探讨乌司他丁联合奥拉西坦用于治疗脑出血的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院脑出血患者60 例临床资料。纳入标准：（1）患者均符合《中国脑出血诊治指南》（2019）中关于脑出血的诊断标准[5]，且经影像学检查诊断；（2）入院时发病时间在12h 内；（3）无急性手术指征，使用内科药物保守治疗；（4）患者愿配合研究的进行，对本研究知情且签署知情同意书。排除标准：（1）因继发性疾病如外伤、颅内动静脉瘤等导致的脑出血；（2）脑出血量过大需要手术治疗；（3）发病前患有认知功能障碍；（4）对本研究药物过敏。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 治疗方法

两组患者入院后均立即吸氧、呼吸道保持通畅，甘露醇降颅内压，营养神经及降压、降糖、调脂等对症支持治疗。此基础上，对照组患者予奥拉西坦注射液（河北医科大学生物医学工程中心，H20143243，规 格5mL ∶1g）5mL 溶 于 生 理 盐 水250mL 中，静脉滴注，每天1 次。实验组在对照组基础上注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，H19990133，规格5 万U/支）5 万U，溶于生理盐水250mL 中，静脉滴注，每天1 次。两组疗程均为1 个月。治疗前及疗程结束后抽取患者静脉血5mL，采取ELISA 法检测血清MMP-9、TIMP-1 水平。

1.3 观察指标

（1）比较两组治疗1 个月后的疗效。疗效评估参照有关文献中评价标准[6]：显效，患者意识基本完全清醒，肌力超过Ⅲ级，日常活动可以自理；有效，患者意识较治疗前有所改善，但有轻微模糊，肌力恢复在Ⅲ级以下，日常活动能力较治疗前有改善；无效，意识、肌力及日常生活能力较治疗前无改善，或者情况进一步恶化。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后格拉斯哥昏迷指数（GCS）、格拉斯哥预后评分（GOS）。GCS 评分[7]：评分内容包括睁眼反应、语言反应、肢体运动三大项，总分越高表示意识越清晰。14 分以上属于正常，13 ～14 分表示轻度昏迷，9 ～12 分表示中度昏迷，3 ～8 分表示重度昏迷。GOS 评分[7]：评分越高，表示情况越好。5 分表示恢复良好，可正常生活；4 分表示有中度的残疾，但可独立活动及工作；3 分表示严重的残疾，无法独立生活，需要照顾；2 分表示长期的植物生存状态；1分表示死亡状态。（3）比较两组治疗前后基质金属蛋白酶9（MMP-9）、金属肽酶抑制因子1（TIMP-1）水平变化。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗1个月后的效果比较

治疗1 个月后，实验组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的76.67%，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗1个月后的效果比较

2.2 两组治疗前后GCS、GOS评分比较

治疗前，两组GCS、GOS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后实验组GCS、GOS评分高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后GCS、GOS评分比较（±s，分）

表3 两组治疗前后GCS、GOS评分比较（±s，分）

组别 GCS评分 GOS评分实验组（n=30） 治疗前 7.32±1.12 3.43±0.23 治疗1个月后 12.35±2.34 5.93±2.05 t 10.620 6.638 P 0.000 0.000对照组（n=30） 治疗前 7.34±1.13 3.41±0.20 治疗1个月后 10.87±2.03 4.25±2.03 t 8.322 2.256 P 0.000 0.000 t组间治疗前比较 0.069 0.359 P组间治疗前比较 0.945 0.721 t组间治疗后比较 2.617 3.189 P组间治疗后比较 0.011 0.002

2.3 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1水平变化

两组治疗前，MMP-9、TIMP-1 水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后实验组MMP-9、TIMP-1 水平低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1水平变化（±s，ng/mL）

表4 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1水平变化（±s，ng/mL）

组别 MMP-9 TIMP-1实验组（n=30） 治疗前 72.35±12.32 49.78±9.47 治疗1个月后 18.67±7.48 21.37±7.21 t 20.400 13.074 P 0.000 0.000对照组（n=30） 治疗前 71.54±12.24 48.93±9.38 治疗1个月后 25.56±9.67 27.42±7.23 t 16.145 9.948 P 0.000 0.000 t组间治疗前比较 0.256 0.349 P组间治疗前比较 0.800 0.728 t组间治疗后比较 3.087 3.245 P组间治疗后比较 0.003 0.002

3 讨论

脑出血是指脑实质内因血管破裂而引起的自发性出血，患者在发病后中枢神经系统会发生不同程度的损伤，同时也会引发炎症反应，而由于脑组织的液化坏死也会进一步加重炎性介质、炎性细胞对正常脑组织的破坏，对患者的预后造成不良影响[8-10]。因此，临床上对于脑出血的诊治非常关键。对于脑出血量较小的患者，一般主张采取内科药物保守治疗。然而，单纯进行常规的脑出血对症治疗往往效果一般，且容易留下后遗症。因此，在常规对症治疗的基础上，选取有效的药物治疗对于提高疗效、改善预后具有重要的意义。

奥拉西坦属于环GABOB 衍生物，是临床上比较常用的神经营养药物。该药物可以穿透血脑屏障进行血液运输，通过调节神经系统受体进而抑制神经激素类物质及影响神经系统的能量代谢，进而一定程度上改善患者的神经功能和认知功能，然而单纯使用该药物进行治疗的效果有限[11-13]。李欣等[14]研究报道乌司他丁联合奥拉西坦可以改善脑出血症状，减轻脑神经损伤，具有良好的脑保护作用。本研究实验组在对照组奥拉西坦治疗的基础上联合乌司他丁治疗，经治疗1 个月后总有效率高于对照组，以及GCS、GOS 评分高于对照组。结果表明，乌司他丁能进一步提高治疗的疗效，改善患者的预后。究其原因，乌司他丁属于一种糖蛋白酶水解酶抑制剂，可通过减少释放炎症介质及清除氧自由基，改善组织循环灌注，以最大限度减少脑细胞的破坏死亡从而达到治疗的效果。

此外，在脑出血引起的一系列病理生理改变当中，最主要的改变是由纤维蛋白降解产物、补体等物质引发的炎症反应。当炎症反应与抗炎反应无法平衡的状态下机体会处于一种抗炎失衡状态，这种状况下容易引发炎症的“瀑布效应”，导致机体内器官缺血及缺血再灌注损伤[15]。其中，纤维蛋白降解失衡属于抗炎失衡当中重要的组成因素，脑出血发生后的脑血肿会直接对周围脑组织造成压迫，引发脑细胞的缺血血氧，从而激活MMPs 系统，而MMP-9 属于MMPs 系统中最为重要的成分，因此在MMPs 系统被激活后血清中MMP-9 水平随之上升[16-17]。MMP-9 的大量增加会激活局部的炎症反应，损伤血脑屏障从而加重脑水肿，并且还会破坏神经电冲动的完整传递性。TIMP-1 属于金属蛋白酶家族中的调控因子，其在MMP-9 水平增加时会反馈性地随之增加，参与分解神经纤维间质成分。基于以上发生机制，脑出血患者血清中MMP-9、TIMP-1 检测水平会升高。本研究中患者在应用药物干预治疗后，两组患者血清中MMP-9、TIMP-1 均下降，其中实验组治疗后两种血清物质的水平要低于对照组，结果提示乌司他丁能发挥其抗炎作用，进一步增加治疗效果，可有效改善脑出血患者后的抗炎失衡状态，让患者内环境趋向稳定状态，进而改善患者的预后。

综上所述，乌司他丁联合奥拉西坦治疗脑出血患者可提高疗效，抑制血清中MMP-9、TIMP-1 水平改善患者抗炎失衡状态。