帕瑞昔布钠对幕上颅脑肿瘤术后脑水肿和炎症反应的影响

史树海 张云馨 程景丽 孙永兴 王保国▲

1.首都医科大学三博脑科医院重症医学科，北京 100093；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院神经外科，内蒙古包头 014010；3.首都医科大学三博脑科医院麻醉科，北京 100093

神经外科脑肿瘤术后的脑水肿、炎症反应是患者术后常见的并发症，除此之外，术后疼痛也是神经外科术后常见的症状，它们都是关系到患者是否能平稳度过围术期的重要因素。传统的阿片类药物虽可以应用于术后镇痛治疗，但由于其有许多的不良反应，如引起呼吸抑制、过度镇静、胃肠道反应，且并不能减轻术后炎症反应，使其在肿瘤开颅术后的应用并非是理想的选择[1-2]。帕瑞昔布钠是一种选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂，可用于术后镇痛，其不良反应轻微，对术后疼痛有很好的疗效[3-4]。有研究发现，帕瑞昔布钠可以通过抑制COX-2 的活性以及前列腺素的代谢，减少炎症因子的表达，减轻炎症反应[5]。另外，还有研究表明，高压氧和蛇毒预处理抑制COX-2 后，会减轻术后脑水肿的发生[6-7]。故本研究的目的是探讨帕瑞昔布钠是否可以通过抑制COX-2 等一系列的炎症反应，从而减轻幕上脑肿瘤术后脑水肿；另外，还要观测其对术后围术期生命体征、疼痛、炎症细胞、凝血功能、不良反应及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经我院伦理委员会批准，所有患者选自首都医科大学三博脑科医院，时间为2019 年6 月8 日～10月9 日，在我院行幕上脑膜瘤和胶质瘤手术的患者共80 例，手术分级为Ⅱ～Ⅲ级，术后随访时间为2个月。根据随机数字表法将患者随机分为对照组和实验组，每组40 例。纳入标准：（1）符合手术指征的幕上胶质瘤或脑膜瘤患者；（2）年龄18 ～80岁，行颅内幕上肿瘤切除的患者；（3）首次手术治疗，没有接受过放疗或化疗治疗的患者；（4）获得知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）严重的肝肾功能不全、消化性溃疡、脏器出血以及凝血功能异常的患者；（2）有缺血性心脑血管疾病患者；（3）精神疾病史；（4）存在其他系统原发性恶性肿瘤者，有哮喘病史、酒精药物滥用史或药物过敏史的患者。两组患者年龄、性别、体重指数、ASA 手术分级和病理类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法与给药方式 所有患者术前常规禁食水，入手术室后监测各项生命体征，建立静脉通路，局麻下行桡动脉穿刺置管，监测动脉压及平均动脉压，连续监测脑电双频指数（BIS），采用静-吸复合麻醉方式。咪达唑仑0.05mg/kg，丙泊酚2mg/kg，罗库溴铵0.8mg/kg，舒芬太尼0.4μg/kg，进行麻醉诱导。当患者麻醉深度指数为60 以下时，行气管插管，机械通气。应用丙泊酚4 ～6mg/（kg·h），瑞芬太尼0.05 ～0.15μg/（kg·min），七氟醚0.7 维持麻醉。麻醉剂的用量可根据患者术中麻醉深度指数以及心率、血压水平进行调节。

实验组患者麻醉前10min、术后2h 静脉注射溶于4mL 生理盐水的帕瑞昔布钠40mg（齐鲁制药有限公司，H20183180）；对照组以同样方式和时间给予静脉注射生理盐水4mL。实验组术后第2、3 天，以Q12h 给予静脉注射帕瑞昔布钠40mg 治疗2d；对照组以相同的方式和时间给予生理盐水4mL。

1.2.2 脑水肿测定 术前肿瘤及瘤周水肿采用1.5T 磁共振进行扫描，肿瘤的边界通过静脉注射钆的T1 加权像确定，瘤周水肿通过T2 加权像或FLARE 进行评估。在轴位的层面找到最大面积的肿瘤层面，通过测量最大水肿区域外缘到肿瘤边界的垂直距离，来确定脑水肿的程度[8]。术后7d（6 ～8d）进行头部CT 或磁共振检查来测量脑水肿的程度。同理，通过测量最大水肿区域外缘到切除肿瘤的空腔的最大垂直距离，确定术后脑水肿程度。所有的影像序列通过PACS 工作站进行测量。

1.3 观察指标

1.3.1 生命体征和疼痛评分 分别记录两组患者术前、术后1、3 和7d 相同时间点（下午14 点）的心率、血压、呼吸，并记录患者术后2h 的疼痛评分（VAS）。

1.3.2 炎性细胞和凝血功能 分别记录两组患者术前、术后1、3 和7d 血中的中性粒细胞、单核细胞、凝血功能（血小板、凝血酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、D-二聚体）。

1.3.3 预后和不良反应 记录两组患者术前、术后7d 的脑水肿体积，比较两组患者手术前后脑水肿差别。并且记录两组患者入住ICU 时间和住院时间，并记录患者在住院期间发生的不良反应（呕吐的发生率、深静脉血栓的发生率）。

1.4 统计学方法

应用SPSS23.0 统计软件对实验数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

表2 两组生命体征和疼痛评分比较

表3 两组炎性指标比较

2 结果

2.1 两组生命体征、疼痛评分比较

实验组与对照组比较，术前的平均动脉压、心率、呼吸、体温在两组患者中无差异。实验组可以降低患者术后1、3d 的平均动脉压和体温，可以降低患者术后1d 的疼痛评分。呼吸在两组患者术后不同时间点比较无明显差异。两组患者的心率在术后1、3d 相比无明显差异；在术后7d 与对照组比较，实验组可以降低患者的心率。见表2。

2.2 两组炎性指标比较

实验组与对照组比较，分别在手术前、术后1、3、7d 的中性粒细胞、单核细胞相比无明显差别，并且在术前、术后3d，两组患者的C-反应蛋白均无统计学差异。见表3。

2.3 两组凝血功能比较

实验组与对照组在术前、术后1、3、7d，血小板、凝血酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、D-二聚体比较无明显差异，提示帕瑞昔布钠对凝血功能无明显的影响。见表4。

表4 两组凝血功能比较

表5 两组预后指标和不良反应比较

2.4 两组预后和不良反应指标比较

两组在呕吐发生率、ICU 入住时间、深静脉血栓发生率、脑水肿程度比较无明显差异。但是与对照组比较，实验组可以明显缩短住院时间。见表5。

3 讨论

颅脑手术创伤、早期血流动力学的变化、炎性反应的发生、术后疼痛都是脑肿瘤术后应激反应的重要原因。应激反应会使患者交感兴奋、引起血压升高、心率、呼吸加快、免疫抑制，这一时期也是患者术后并发症和发生意外的高危时期。目前认为，减轻术后疼痛是控制应激反应的重要因素[9]。超早镇痛是指在伤害性疼痛刺激之前给予预防性措施，阻断有害刺激传入，减少或消除伤害性刺激引起的疼痛[10-11]。若能在初始状态下充分抑制术后急性疼痛，可能有助于减轻疼痛，减少术后并发症的发生。帕瑞昔布钠是一种特异的COX-2 抑制剂，有研究表明，帕瑞昔布钠可用于颅脑手术后疼痛的短期治疗，有起效快、镇痛明显和不良反应少的优点，特别适用于术后苏醒期应激反应的缓解[12]。本研究通过术前超早镇痛以及术后连续镇痛治疗2d 后，发现帕瑞昔布钠可以降低患者术后1、3d 的平均动脉压、体温和患者术后1d 的疼痛评分。我们知道，术后围术期血流动力学指标变化可反映术后应激反应水平；帕瑞昔布钠可以降低麻醉苏醒拔管后的平均动脉压，可以降低患者术后体温。这些结果可能与帕瑞昔布钠有减轻患者术后疼痛、降低应激反应、抑制炎症反应有关，其中，帕瑞昔布钠能降低术后应激反应这一结果和以前的研究是一致的[13]。

颅内肿瘤的占位性病变以及手术本身对脑组织的机械性损害，会使脑组织引起炎性反应，这些刺激激活了炎性细胞，引起细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-8 等的释放[14]。炎性刺激可以诱导COX-2 的产生，有研究显示，经COX-2 介导的花生四烯酸在脑损伤的过程中起到了重要的作用[15]。另外，许多其他脑疾病也可以诱导COX-2 的表达，如脑缺血、脑炎、脑胶质瘤[16-17]。更为重要的是，有研究发现，脑肿瘤患者COX-2 高表达与脑水肿之间有相关性，提示COX-2 可能在脑水肿的发生中起着重要的作用[18]。帕瑞昔布钠是一种特异的COX-2 抑制剂，是否可以减轻脑肿瘤术后的脑水肿。研究结果发现，给予帕瑞昔布钠治疗后，帕瑞昔布钠并未降低患者血中性粒细胞、单核细胞以及C-反应蛋白的含量，这一结论提示，帕瑞昔布钠并不能减轻炎症反应，表明帕瑞昔布钠不能通过抑制炎症反应来改善患者的脑水肿程度。但帕瑞昔布钠可以减低患者术后围术期的体温，原因很可能是通过抑制COX-2 的表达，进而抑制了体温相关的炎性介质的作用，但这一抑制炎症作用并不足以起到保护血脑屏障的作用，因此未能使脑水肿得以改善。

一种良好的术后镇痛药物不仅可以有效的减轻患者的术后疼痛、降低围术期的应激反应，同时，还需要有尽可能少的副作用和良好的预后。许多研究证实，脑肿瘤术后，由于肿瘤的高凝状态会导致静脉血栓的发生，如果处于过度的低凝状态又增加脑出血的风险，故一种好的镇痛药物最好对凝血功能的干扰要越小越好。本研究显示，应用帕瑞昔布钠的实验组与对照组相比，术后1、3、7d 凝血功能无明显的差异；在不良反应方面，两组呕吐发生率和深静脉血栓发生率比较无明显差异；在临床预后方面，帕瑞昔布钠可以缩短患者的住院时间，这可能与帕瑞昔布钠可以降低患者围术期的应激反应有关。

综上所述，应用帕瑞昔布钠可以明显减轻颅脑肿瘤患者术后的疼痛，可以减低应激反应，有利于患者围术期的生命体征平稳，进而缩短住院时间；同时，应用帕瑞昔布钠既不影响患者的凝血功能，也并不增加患者不良反应的发生。