PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展

罗详冲，李高峰

1曲靖市第二人民医院心胸外科，云南曲靖 655000；2云南省肿瘤医院胸外二科，昆明 650118

恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重要公共卫生问题之一[1]。近年来，晚期恶性肿瘤的治疗已从化疗、靶向治疗时代迈向免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治疗时代。目前，免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1 (programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1，PD-L1)及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)[2-3]，其相应的ICIs如派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)及伊匹单抗(Ipilimumab)等已应用于临床并取得了令人瞩目的成果[4-5]，同时中国自主研发的PD-1抑制剂如特瑞普利单抗(Toripalimab，拓益)[6]、信迪利单抗(Sintilimab，达伯舒)[7]及卡瑞利珠单抗(Camrelizumab，艾瑞卡)[8]也相继获批上市应用于恶性肿瘤的治疗。卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)型单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)[9]，可与PD-1靶向结合，阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2(programmed death ligand 2，PDL2)之间的相互作用而恢复机体免疫功能，最终发挥抗肿瘤的作用[10-11]。2019年5月29日，卡瑞利珠单抗正式获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)的批准，用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin's lymphoma，cHL)的治疗[8]。除此之外，该药在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、胃癌(gastric cancer，GC)及胃食管交界癌(esophagogastric junction cancer，EGJC)等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力[9]，一系列大规模临床试验正在开展。

1 卡瑞利珠单抗的作用机制

卡瑞利珠单抗是一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体[9]，可靶向结合表达于CD4+及CD8+T细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞及树突细胞(dendritic cells，DCs)等[12]表面的PD-1，阻断其与表达于恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润性树突细胞(tumor infiltrating dendritic cells，TIDCs)、肿瘤浸润性淋巴细胞(tumour infiltrating ly mphoc y tes，TIL s)、抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)等[13]表面的PD-L1及活化的巨噬细胞和DC表面的PD-L2之间的相互作用，解除PD-1通路介导的T细胞免疫抑制作用，进一步诱导T淋巴细胞的活化，重建机体免疫系统监测及杀灭肿瘤细胞的能力，最终发挥抗肿瘤作用[10-11,14]。

2 卡瑞利珠单抗的药效学与药动学特点

目前，不同PD-1抑制剂的半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)与半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect，EC50)有所不同。一般情况下，PD-1抑制剂的IC50及EC50值越低，其与PD-1结合的亲和力越高，则抗肿瘤作用也越强。有研究显示，卡瑞利珠单抗结合PD-1的IC50值为0.7 nmol/L，EC50值为0.38 nnmol/L， 其IC50及EC50值与派姆单抗相近；特瑞普利单抗结合PD-L1和PD-L2的IC50值分别为3.0 nmol/L和3.1 nmol/L，EC50值为21 nmol/L[15]，提示与特瑞普利单抗相比，卡瑞利珠单抗与PD-1结合的亲和力较高，抗肿瘤作用较强。一项关于卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤中的Ⅰ期剂量递增研究(NCT02742935)结果显示，60、200、400 mg卡瑞利珠单抗组的药物峰浓度(peak concentration，Cmax)分别为20.0、70.4、127 μg/ml，达峰时间(Tmax)分别为0.00347、0.00347、0.0833 d，平均半衰期(t1/2)分别为2.94、5.61、11.0 d，药物峰浓度与平均半衰期均呈剂量依赖性。另外，在第1个周期(28 d)注射给药后，60、200、400 mg卡瑞利珠单抗组PD-1受体平均占有率分别为81%、85%、88%，提示卡瑞利珠单抗能够发挥持久的抗肿瘤效果。在第5周第1次注射给药后，60、200、400 mg卡瑞利珠单抗组的谷浓度(Cmin)分别为67%、77%、76%[9]。

3 临床应用

3.1cHL 目前，cHL对放疗、化疗均敏感，大多数患者在接受规范的初始治疗后具有较高的临床治愈率，但仍有少数复发/难治性患者需行挽救性治疗[16]。近年来，以ICIs为代表的免疫治疗明显改变了cHL患者挽救性治疗的格局[17]。研究显示，派姆单抗治疗复发/难治性cHL患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)为71.9%，完全缓解(complete response，CR)率为27.6%，部分缓解(partial response，PR)率为44.3%[18]；信迪利单抗治疗复发/难治性cHL患者的ORR为80.4%，CR率为33.7%[19]；纳武单抗治疗复发/难治性cHL患者的ORR为69%[20]。信迪利单抗、派姆单抗及纳武单抗治疗复发/难治性cHL患者的ORR依次降低。PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗用于治疗cHL患者亦可取得显著疗效。一项双臂、开放标签的Ⅱ期临床研究(NCT02961101、NCT03250962)[21]旨在评估卡瑞利珠单抗联合地西他滨(Decitabine)治疗复发/难治性cHL患者的有效性和安全性。该研究纳入86例至少经过二线系统治疗后复发或难治性cHL患者，其中61例未接受过PD-1抑制剂治疗的患者按1:2随机分为卡瑞利珠单抗单药组(19例)与联合治疗组(42例)，分别给予卡瑞利珠单抗(200 mg)单药及地西他滨(10 mg/d，第1～5天)联合卡瑞利珠单抗(200 mg，第8天)，每3周给药1次；25例接受PD-1抑制剂治疗耐药的患者给予地西他滨联合卡瑞利珠单抗用药。患者的中位随访时间为14.9个月。结果显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，卡瑞利珠单抗单药组与联合治疗组的ORR差异无统计学意义(90% vs. 95%)，但联合治疗组CR率明显高于卡瑞利珠单抗单药组(71% vs. 32%)。卡瑞利珠单抗单药组与联合治疗组治疗6个月的持续缓解率分别为76%、100%；25例接受PD-1抑制剂治疗耐药患者的ORR为52%，CR率为28%，PR率为24%，其中10例患者的缓解持续时间(duration of response，DOR)达6个月以上，7例患者的DOR达1年以上。卡瑞利珠单抗单药组与联合治疗组出现的主要不良反应均为自限性的樱桃状血管瘤(84% vs. 87%)及白细胞计数降低(32% vs. 76%)。该项研究表明，对未接受过PD-1抑制剂治疗的复发/难治性cHL患者给予地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗的CR率明显高于单独使用卡瑞利珠单抗，地西他滨联合卡瑞利珠单抗可能逆转患者对PD-1抑制剂的耐药性。

另一项开放、多中心、单臂Ⅱ期临床研究(NCT03155425)[22]旨在评估卡瑞利珠单抗治疗中国复发/难治性cHL患者的有效性和安全性。该研究共纳入75例在行自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)后或至少接受过二线全身化疗后或不适合进行ASCT治疗的复发或难治疗性cHL患者，每2周给予1次卡瑞利珠单抗200 mg治疗，直至出现疾病进展(progressive disease，PD)或不可耐受的毒性反应。主要研究终点为由独立审查委员会(independent review committee，IRC)评价的ORR，次要研究终点为由研究者评估的ORR、DOR、治疗起效时间(time to response，TTR)、无进展生存期(progression free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)及不良反应发生情况。结果显示，该组患者的中位随访时间为12.9个月，IRC评估的ORR为76.0%(95%CI:64.7～85.1)，其中CR 21例(28.0%)，PR 36例(48.0%)，中位DOR未达到(0.0～12.8个月)。所有患者均发生治疗不良反应，以反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)及发热居多，分别为97.3%、42.7%；其中20例(26.7%)为3或4级治疗相关不良反应，无5级治疗相关不良反应发生。该研究结果提示，卡瑞利珠单抗治疗中国复发或难治性cHL患者疗效满意且安全可控，可作为一种新的治疗方案。

3.2ESCC 采用手术、化疗及放疗等多学科综合治疗ESCC患者的5年生存率仅为30%～40%[23]。目前，针对晚期ESCC患者的一线治疗多采用含铂类或5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案[24]，但经一线治疗失败后患者的OS仅为6～11个月，二线治疗尚无标准方案。有研究显示，派姆单抗治疗ESCC患者的ORR为21.5%，中位OS达8.2个月，且PD-L1阳性亚组的中位OS达9.3个月[25]；纳武单抗治疗ESCC患者的ORR为19%，中位OS达10.9个月，DOR为6.9个月[26]； 特瑞普利单抗治疗ESCC患者的ORR为23.5%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为64.7%[27]。PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗晚期ESCC患者亦可取得良好的效果。一项Ⅰb 期临床试验研究(NCT03222440)[28]旨在评估卡瑞利珠单抗联合放疗对同时进行放化疗不能耐受或拒绝化疗的局部晚期ESCC患者的疗效。该研究纳入20例患者，在进行放射治疗(60 Gy/2 Gy/30 F)的同时每2周给予200 mg 卡瑞利珠单抗，连续16次。结果显示，2例(11.1%)患者达CR，13例(72.2%)患者达PR，3例(16.7%)患者达病情稳定(stable disease，SD)。另一项单臂、开放标签Ⅱ期临床研究(NCT03187314)[29]纳入16例不能同时接受放化疗或拒绝接受放化疗的局部晚期ESCC患者，每2周给予200 mg卡瑞利珠单抗联合5个周期放疗(60 Gy/次，5次/周，共6周)。结果显示，1例(7.1%)患者达CR，13例(92.9%)患者达PR。上述两项研究提示卡瑞利珠单抗联合放疗在局部晚期ESCC患者中具有良好的疗效。

一项Ⅰ期剂量递增和扩张临床研究(NCT02742935)[30]旨在评价卡瑞利珠单抗治疗复发或转移ESCC患者的有效性和安全性。结果显示，30例患者的ORR为33.3%，其中CR 1例，PR 9例，中位PFS为3.6个月。治疗过程中3例患者出现治疗相关3级不良反应，其中肺炎2例，肌钙蛋白升高1例，未发生治疗相关4或5级不良反应。恒瑞医药公布关于卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期ESCC患者的随机、开放、多中心化疗药对照的Ⅲ期临床研究(ESCORT研究)已经达到主要研究终点，结果显示，既往一线化疗失败的局部晚期或转移性ESCC患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗可延长OS，其具体临床数据有待欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)公布。

3.3HCC 临床上超过50%的HCC患者确诊时已是中晚期，失去了手术根治的机会，只能接受系统性抗肿瘤药物治疗[31]。晚期HCC患者的一线治疗药物有索拉非尼(Sorafenib)和奥沙利铂(Oxaliplatin，CAPOX)[32]。然而，一线治疗失败后二线标准治疗捉襟见肘，免疫治疗药物的出现给HCC患者带来了新的希望。有研究显示，派姆单抗治疗HCC的ORR为18.3%，DCR为62.2%，中位OS为13.9个月，中位PFS为3.0个月[33]；纳武单抗治疗亚洲人群HCC的ORR为15%，中位OS为14.9个月[34]。一项采用卡瑞利珠单抗二线治疗晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、多中心Ⅱ期临床试验(NCT02989922)[35]共纳入217例患者，按1:1的比例分别进入卡瑞利珠单抗2周方案组(3 mg/kg，2周/次)和3周方案组(3 mg/kg， 3周/次)，6周为1个治疗周期，直至患者达PD或出现不可耐受的毒性反应。主要研究终点为ORR、6个月OS率；次要研究终点为DCR、DOR、疾病进展时间(time to progression，TTP)、PFS、OS及不良反应发生情况。结果显示，总体患者的ORR为15.1%，其中2周方案组与3周方案组ORR分别为13.0%、17.0%；总体患者6个月OS率为76.3%，其中2周方案组与3周方案组分别为79.3%、73.4%；总体患者中位PFS为2.1个月，2周方案组与3周方案组分别为2.3、2.1个月。在安全性分析中，91.4%的患者发生至少1次不良反应，其中3级及以上不良反应的发生率为20.4%，无患者因不良反应退出临床试验。该项研究结果表明，卡瑞利珠单抗用于二线及以上治疗既往接受过卡瑞利珠单抗治疗或接受过以CAPOX为主的化疗失败或不可耐受的中国晚期HCC患者疗效满意，且安全可控。Zhu等[36]报道1例在接受索拉非尼治疗期后达PD的晚期HCC合并肺转移患者，二线治疗单用卡瑞利珠单抗，治疗3个月后肺转移瘤体积无明显变化，而治疗6个月后肺转移瘤体积明显缩小，部分消失。治疗19个月后随访，患者健康状况良好。上述研究提示卡瑞利珠单抗作为HCC患者的二线治疗药物具有良好的抗肿瘤效果，且不良反应轻微，耐受性好。

3.4NPC 目前晚期NPC 患者以吉西他滨(Gemcitabine，GEM)联合顺铂(Cisplatin，DDP)作为首选化疗方案，但对于一线治疗后进展的患者尚无有效治疗方法[37-38]。有研究显示，在用于HCC患者二线及以上治疗的PD-1抑制剂中，卡瑞利珠单抗、派姆单抗、特瑞普利单抗、纳武单抗的ORR依次降低，分别为34%、26.3%、23.3%、19.0%[38]。Fang等[39]开展了两项单臂Ⅰ期临床试验，旨在探讨卡瑞利珠单抗单药(NCT02721589)或联合GEM和DDP治疗复发或转移NPC患者的疗效及安全性。93例NPC患者给予不同剂量卡瑞利珠单抗单药治疗，包括1 mg/kg卡瑞利珠单抗组(9例)、3 mg/kg卡瑞利珠单抗组(12例)、10 mg/kg卡瑞利珠单抗组(12例)及固定剂量200 mg卡瑞利珠单抗组(60例)；23例NPC患者给予固定剂量200 mg卡瑞利珠单抗联合GP方案治疗。结果显示，单药组91例可评估的患者中有31例达疾病明确缓解(肿瘤体积缩小30%以上)，其ORR为34%；DCR为59%，其中CR 2例(2%)，PR 29例(32%)，SD 23例(25%)。中位随访时间为9.9个月，中位PFS为5.6个月，6个月PFS率为48.2%，12个月PFS率为27.1%。治疗相关不良反应以1或2级为主，主要为RCCEP、疲乏及甲状腺功能减退。3级及以上不良反应发生率为16%，以胆红素升高、口腔黏膜炎、谷草转氨酶升高及贫血居多。联合用药组22例可评估患者的ORR为91%，其中CR 1例，PR 19例，SD 2例，DCR为100%，中位TTR为1.6个月，中位DOR未达到，6个月和12个月PFS率分别为86%和61%，中位PFS未达到。20例(87%)患者发生3或4级治疗相关不良反应，其中中性粒细胞计数降低13例(57%)，贫血11例(48%)，白细胞计数降低11例(48%)，血小板计数降低7例(30%)，水肿2例(9%)，低钠血症2例(9%)，低氯血症1例(4%)和皮疹1例(4%)。上述研究结果提示卡瑞利珠单抗联合GEM和DDP治疗晚期NPC患者具有良好的疗效及安全性。

3.5NSCLC 抗肿瘤血管生成治疗、靶向治疗及免疫治疗是目前晚期肺癌治疗的三大研究热点。不同机制的药物联用逐渐成为晚期肺癌治疗的新思路。目前派姆单抗和纳武单抗在NSCLC治疗中已取得突破性进展。KEYNOTE024研究显示，派姆单抗治疗进展期表达PD-L1的NSCLC患者的中位PFS明显长于铂制剂化疗方案(10.3个月 vs. 6.0个月)；派姆单抗获指南推荐用于无驱动基因NSCLC的一线治疗[40]。KEYNOTE189研究结果显示，派姆单抗联合培美曲塞和铂类治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC患者的中位PFS明显长于安慰剂联合培美曲塞和铂类组(8.8个月 vs. 4.9个月)；派姆单抗联合培美曲塞和铂类获指南推荐用于无驱动基因非鳞NSCLC的一线治疗[41]。KRYNOTE407研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，派姆单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗转移性肺鳞癌的PFS(6.4个月 vs. 4.8个月)和中位OS(15.9个月 vs. 11.3个月)均明显延长；派姆单抗联合紫杉醇和铂类获批用于无驱动基因肺鳞癌的一线治疗[42]。CheckMate078研究结果显示，纳武单抗治疗NSCLC患者的OS可达12个月，纳武单抗单药被指南推荐为无驱动基因NSCLC的二线治疗方案[43]。同时PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在NSCLC患者中的治疗也取得了一定成果。Zhou等[44]的临床前研究结果显示，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)和PD-1/PD-L1通路在体内具有协同抗肿瘤作用。该团队开展Ⅰb期研究(NCT03083041)旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(Apatinib)治疗晚期非鳞NSCLC患者的有效性、安全性及耐受性。该研究纳入27例既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞NSCLC患者，分别给予固定剂量200 mg的卡瑞利珠单抗(每2周1次)联合阿帕替尼250 mg(15例，1次/d)或375 mg(12例，1次/d)治疗，直至患者达PD或出现不可耐受的毒性反应。结果显示，患者的ORR为41.2%，中位PFS为24周。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼250 mg组患者的耐受性和依从性均优于联合阿帕替尼375 mg组，且其3～4级不良反应发生率较低[44]。

3.6GC及EGJC 目前常规的手术及放化疗治疗晚期GC的效果欠佳。近年来，免疫治疗在晚期GC治疗领域中显示出了良好的应用前景。有研究结果显示，派姆单抗治疗晚期GC/EGJC患者的ORR为11.6%，中位DOR为8.4个月[45]；特瑞普利单抗的ORR为20%，DCR为60%[46]。PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期或转移性GC/EGJC患者中亦显示出良好的抗肿瘤作用。一项正在进行的多中心、开放标签Ⅱ期试验(NCT03472365)[47]采用卡瑞利珠单抗联合卡培他滨(capecitabine)和CAPOX治疗48例既往未接受过标准治疗且人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表达阴性的患者，给药方案为卡瑞利珠单抗200 mg(第1天) 联合卡培他滨1000 mg/m2(第1～14天)和CAPOX 130 mg/m2(第1天)，每21 d为1个周期，共治疗4～6个周期，然后给予卡瑞利珠单抗200 mg(每3周1次)联合阿帕替尼375 mg(1次/d)维持治疗，直至患者达PD或出现不可耐受的毒性反应。结果显示， 43例可评估患者中，PR 19例(44%)，SD 14例，PD 10例，中位DOR及PFS均未达到。在安全性方面，9例(21%)患者发生3级治疗相关不良反应，包括中性粒细胞计数降低、腹泻、皮疹及谷丙转氨酶升高。

一项Ⅰ期临床试验(NCT02742935)采用卡瑞利珠单抗治疗30例既往接受化疗的难治性或耐药的复发或转移性GC/EGJC患者，治疗时间为11.2周，中位随访时间为28.7周，结果显示，患者ORR为23.3%，其中CR 1例，PR 6例，DCR为43.3%，中位PFS为8.0周，中位DOR为36.1周[48]。另一项开放标签、剂量递增(Ⅰa期)和扩大研究(Ⅰb期)旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期GC/EGJC的有效性和安全性。Ⅰa期研究中，15例患者接受卡瑞利珠单抗200 mg(每2周1次)联合阿帕替尼125～500 mg(1次/d)治疗，直到患者达PD或出现不可耐受的毒性反应。Ⅰb期研究中，28例患者接受卡瑞利珠单抗200 mg和阿帕替尼250 mg(Ⅰa期确定的推荐剂量)治疗。结果显示，25例可评估患者中PR为5例，SD为13例，PD为5例，2例患者仍在评估中；中位PFS为2.9个月，中位OS为11.4个月。上述研究提示，卡瑞利珠单抗在晚期或转移性GC/EGJC患者中具有良好的疗效[49]。

3.7其他肿瘤 卡瑞利珠单抗在原发纵隔大B细胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)[50]、骨肉瘤[51]、胆道癌(biliar y tract cancer，BTC)[52]及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)[53]等其他恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤作用。目前正在开展的卡瑞利珠单抗临床试验见表1。

4 不良反应

表1 正在开展的卡瑞利珠单抗治疗晚期恶性肿瘤的临床试验Tab.1 Ongoing clinical trials of camrelizumab treatment of advanced maglignancies

在卡瑞利珠单抗治疗多种恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验过程中，患者出现的不良反应多为1级或2级，常见的包括RCCEP[21-22]、发热[22]、疲劳[39]、甲状腺功能减退[39]、蛋白尿[8]、咳嗽[8]、食欲下降腹泻[9]、皮疹[9]等。RCCEP是卡瑞利珠单抗治疗过程中普遍存在的与免疫药效相关的不良反应，其特点是主要发生在体表皮肤上，症状轻微可控，在治疗期间和治疗后可观察到RCCEP自发和完全消退。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可在一定程度上降低RCCEP的发生率[54-55]。常见的与治疗相关的3、4级不良反应包括贫血[39]、低钠血症、白细胞计数降低[39]、肺部感染[30]、肺炎[30]、谷草转氨酶升 高[39]、γ-谷氨酰转移酶升高[47]、血胆红素升高[39]、 结合胆红素升高[9]、肝功能异常[47]、中性粒细胞计数降低[39]、血小板计数降低[39]、淋巴细胞计数降低[8]、 低钾血症[8]等。其他不良反应包括肾上腺皮质功能减退[56]、甲状腺功能减退[57]、血碱性磷酸酶升高[8]、 脂肪酶升高[8]、甲状腺炎[8]等。

5 总结与展望

卡瑞利珠单抗作为国内自主研发的PD-1抑制剂，在多种恶性肿瘤中表现出良好的疗效及安全性，一系列Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在开展中。卡瑞利珠单抗在恶性肿瘤中的临床应用仍存在诸多问题有待探讨。首先，应积极探索与卡瑞利珠单抗疗效相关的生物标志物，找到其疗效较好的获益人群；其次，识别与控制卡瑞利珠单抗治疗的相关不良反应，并建立全面、科学的疗效评价模式，克服耐药情况；最后，探索卡瑞利珠单抗与放疗、化疗、分子靶向药物等多种治疗手段尤其是抗血管生成药物的联合应用。相信随着更多临床数据的深入研究，中国自主创新的PD-1抑制剂将为恶性肿瘤患者带来新的希望，也将对肿瘤防治事业产生划时代的推动作用。