青少年重度抑郁症功能磁共振成像信号时空一致性的变化研究

王孝娟 丁 军 焦 青 郭永新 曹卫芳 崔 栋 苏林雁 卢光明

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)放射学院, 山东 泰安 271016; 2.广东省深圳市精神卫生中心预防保健科，广东 深圳 518020；3.中南大学湘雅二医院精神科，湖南 长沙 410011；4.东部战区总医院医学影像科，江苏 南京 210002

重度抑郁症(major depression disorder, MDD)是当今社会普遍存在的一种精神疾病。患者经常表现为持续的抑郁，愉悦感丧失，兴趣丧失，食欲改变，睡眠改变，自责自罪的想法，注意力不能集中以及精力下降，青少年抑郁症更常见的表现为易激怒，而非忧伤，且常伴随焦虑等症状。对13～18岁青少年进行的研究结果显示，MDD患者的终身患病率和12个月患病率分别为11.0%和7.5%，在整个青春期，MDD的患病率显著增加[1]。重度抑郁症会对青少年成长产生极大的影响，如长时间的疾病、残疾甚至自杀[2]，严重危害青少年的身心健康和成长发展。

研究表明，相对于健康青少年而言，青少年MDD患者不仅大脑结构发生改变而且大脑的功能也发生了改变。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)研究发现，早发性MDD的海马体体积减小[3]。与正常组相比，青少年MDD患者脑岛与内侧前额叶皮层之间，杏仁核及海马体之间的静息态功能连接(resting-state functional connectivity，RSFC)增加[4-5]，基于任务态MRI的研究发现，在编码和检索过程中的神经反应中青少年MDD患者内侧颞叶和前额叶区域神经活动较成年人组更活跃[6]。目前对青少年MDD的研究大多重点关注的是时间域脑区自发神经活动在域的一致性或相关性，而对可能存在的相邻时间内局部神经活动的空间相关性并不清楚。

局部神经活动四维(时空)一致性[four-dimensional(spatio-temporal) consistency of local neural activities, FOCA]将局部大脑区域的时空信息整合在一起，使得局部的自发性的大脑活动得以体现，以时间相关性反映局部相邻体素的时间一致性，以空间相关性反映相邻时间点局部大脑区域活动状态的稳定性[7]。FOCA已用于某些神经精神疾病，有研究标明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的海马、基底神经节和小脑的FOCA值升高，而在感觉皮层中的FOCA值降低[8]。在额叶癫痫中，FOCA值在额叶和顶叶增加，在颞叶和小脑减少[9]，在全面性强直阵挛发作中的中央前回、左侧基底节、中央旁小叶及双侧辅助运动区处的FOCA值增加[10]。

本研究将应用FOCA方法来探讨青少年MDD患者大脑局部神经活动时空一致性，计算全脑的功能连接(functional connectivity, FC)，同时对二者与临床评分和神经心理测试评分之间的相关性进行分析。

1 材料与方法

1.1 受试者

选用18例[平均年龄(15.77±1.18)岁，其中8例为女性]年龄在13到18岁之间的重度抑郁症患者(首次发病并且没有用药)和18例[平均年龄(16.18±0.95)岁，其中8例为女性]年龄与性别相对应的健康青少年被纳入研究作为对照组(HCs)。

纳入标准：(1)情绪情感问卷( short mood and feeling questionnaire，SMFQ)评分<30分；(2)年龄大于13岁并且小于18岁；(3)儿童焦虑相关情绪障碍问卷(screen for child anxiety related emotional disorders，SCARED)评分<75分；(4)MRI扫描时保持静止；(5)达到第4版精神疾病的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, DSM-IV)中对重度抑郁症的诊断标准。

排除标准:(1)头部受过伤；(2)患有其他的精神疾病；(3)有MRI 扫描的禁忌症(如体内有金属植入物体，患有幽闭恐惧症)；(4)患有系统性疾病；(5)健康对照组被试有家族或个人精神疾病史；(6)智商小于 85；(7)酒精依赖者；(8)药物依赖者。入组诊断与量表估计：2名儿童和青少年精神病医生根据DSM-IV 标准对所有受试者进行临床评定。SCARED和MFQ调查问卷用于确定青少年的抑郁以及焦虑程度，分数越高相对应的抑郁和焦虑程度越高。

在进行所有的测试之前，所有被试的父母或监护人均签署了知情同意书，该研究也获得中南大学湘雅第二附属医院伦理委员会的批准。

1.2 fMRI数据采集

实验用的数据均由3TMRI扫描系统(德国西门子)采集所得。在整个扫描的过程中，要求被试者闭上眼睛，保持头部的静止，并保持头脑的清醒，每个测试对象都配备耳塞和缓冲气垫，以防止他们受到扫描噪音的影响。结构像采集参数为： T1-FL2D序列采集，矩阵=320×256，层厚=4 mm，层间隔=0.4 mm，重复时间=350 ms，回波时间=2.46 ms，视野= 24 cm × 24 cm，全脑采集30层。静息态fMRI图像：GRE-EPI采集，重复时间=3 000 ms，回波时间=30 ms，矩阵=64×64，翻转角90°，层厚=3.0 mm，视野=24 cm×24 cm，层间隔=0.3 mm，全脑采集36层，共采集150个体，持续时间为450 s。

1.3 图像预处理

采用神经科学信息分析工具NIT[7](http://www.neuro.yestc.edu.cn/NIT.html)软件对fMRI数据进行预处理，进行时间层矫正和头动矫正，并且将这些数据标准化到MRI标准空间(3 mm×3 mm×3 mm)，之后再进行空间平滑(FWHM：8 mm)，在这个过程中头部移动大于2 mm，转动角度大于2°的数据应当剔除。

1.4 FOCA计算

对于 fMRI数据某一个体素及其邻近体素(26个)的时间序列，FOCA 可由以下步骤计算得到。时间相关系数定义为局部体素间平均互相关系数(cross-correlation coefficients)即

其中 r 是皮尔逊相关系数。然后所有时间点的平均空间相关系数(Cs)为：

其中Nt为时间点数。最后 FOCA 定义为时间和空间相关系数的乘积：

FOCA=Ct*Cs

由每个体素的FOCA值即可得到全脑的FOCA图像，每个被试的FOCA值除其全脑平均FOCA值降低个体差异的影响，即：

进行FOCA分析时，回归掉12个头动参数、白质、脑脊液和线性漂移信号，计算占用的CPU核数默认为1，体素连接的定义准则为局部27体素。

基于MATLAB平台，采用DPABI软件[11]对MDD和HCs组分别做单样本t检验[FDR校验(false discovery rate correction),P<0.05]。由双样本t检验得到MDD与HCs两组之间的FOCA差异。为了避免年龄和性别两者在青少年发育过程中对静息态 fMRI 及 FOCA的影响，所以要将两者作为协变量回归，显著性水平P<0.05[个体像素概率阈值为P<0.005，最小团簇大小为30(Alphasim校验)]。并且将结果中显示出的两组之间FOCA差异的大脑区域定义为感兴趣脑区(regions of interest，ROI)。

1.5 基于ROI的FC计算

将原始数据预处理(标准化)之后得到的Smooth数据回归12个头动参数、白质、脑脊液信号和全脑均值信号，并进行线性去趋势处理及和低频滤波(0.01～0.08 Hz)。在FOCA计算结果的基础上，选择两组中FOCA值差异显著的大脑区域作为种子点(半径=5 mm)，对MDD组中该种子点与全脑的每个体素的时间序列之间的功能连接进行逐一计算。将得到的FC的两组结果做单样本T检验(FDR校验)和双样本t检验(Alphasim校验，P<0.005，团簇值>49)，以协变量的方式回归掉性别和年龄。

1.6 相关性分析

提取患者组中，显示组间差异脑区内的平均FOCA值及FC值，与精神病学评分(SMFQ及 SCARED)进行Pearson相关分析。

1.7 统计学分析

利用SPSS 21.0软件对临床数据做相应的统计学分析，性别采用卡方检验的方法，年龄、家族史、教育年限、SCARED、MFQ则采用独立样本t检验的方法来比较MDD组和健康对照组之间的差异，检验水准为0.05，均为双侧检验。

2 结 果

2.1 人口统计学及临床指标

人口统计学及临床指标结果见表1。两组间在性别、年龄、家族史、教育年限并没有任何显著性差异，两组间的SMFQ与SCARED之间存在显著差异。

表1 MDD与HC组的人口统计学及临床指标比较

2.2 FOCA结果

如图1所示，通过单样本T检验(回归性别和年龄，FDR校验,P<0.05)，得到MDD组和HCs组的FOCA值显著脑区分布情况(图1)。结果显示，在MDD组中，双侧额叶、双侧颞叶、双侧小脑、枕叶、颞中回和角回等区域的FOCA值比较显著。在HCs组中，双侧额叶、双侧颞叶、枕叶、双侧小脑等区域的FOCA值相对比较显著 。

图1 单样本t"检验结果脑区(FDR校验,P<0.05)

FOCA双样本结果如图2A所示，可见相比健康对照组，MDD患者在右侧颞中回处的FOCA值显著升高，在左侧角回处的FOCA值显著降低。详细信息见表2。

MTG: middle temporal gyrus；ANG：angular gyrus；PCC: posterior cingulate cortex。

2.3 FC结果

以图2A中的颞中回(x=66,y=-39,z=9)和角回(x=-51,y=-57,z=30)为感兴趣脑区，计算两者与全脑其他像素的FC，并计算组间差异。由图2B可见，与健康对照组相比，角回与后扣带回的FC值显著降低，以颞中回为种子点计算FC，没有得到任何组间显著差异的大脑区域，详细信息见表2。

表2 在MDD与HC两组间表现FOCA与FC差异的脑区

2.4 相关分析结果

将患者组呈现FOCA和FC显著变化脑区的数值与精神病学评分进行相关性分析，没有得到相关性。

3 讨 论

本研究采用FOCA和FC的分析方法，对青少年MDD患者的大脑的局部神经活动的时空一致性和全脑的功能连接进行分析研究。结果显示，与健康青少年相比，MDD患者的FOCA值在右侧颞中回显著升高，在左侧角回显著降低,角回与后扣带回等脑区的FC值显著降低。所得到的FOCA值、FC值与MFQ评分和SCARED评分都没有相关性。

颞中回与视觉记忆、语言理解和情感联想情绪感官处理功能相关[12]。研究表明,与健康对照组及无自杀史相比，有自杀史的MDD患者的fMRI信号的低频振幅在左侧颞中回升高[13]。与健康对照组相比，首发成人MDD患者的MTG与尾状核间的FC降低，且与快感缺失严重程度有关，MTG与角回及楔前叶的FC升高[14]。本研究发现，青少年MDD患者的右侧颞中回的FOCA值与健康对照组相比明显升高，表明青少年MDD患者右侧颞中回处的时间波动水平较低，局部自发活动一致性较高。

角回是交叉模式的枢纽，其功能是整合多感觉信息，理解事件并赋予其意义，控制心理表征，解决熟悉的问题以及相关信息的重定向[15]。基于体素的分析显示(VBM)分析显示，左角回的灰质体积(GMV)减小，发病次数和疾病持续时间与左角回的平均GVM值相关[16]。MDD患者在“心智理论”网络脑区(包括双侧罗兰迪克盖，左侧角回，左侧中央前回及左侧额下回)表现出显著异常，左侧角回是该网络的中心节点[17]，而且角回同样是默认网络中的一个重要结点。基于灰质体积的结构协方差分析表明，左角回和左杏仁核间的灰质体积的相关强度明显增强，揭示了情绪失调的潜在机制[18]。本研究结果显示，青少年MDD患者的左侧角回的FOCA值显著降低，表明左侧角回的时空一致性降低，在处理心理变化问题上的作用可能会减弱。

后扣带回属于边缘系统，在大脑半球内侧面的胼胝体沟和扣带沟间，接受来自于杏仁核、眶额叶及额内侧叶的神经活动输出，并其传入到前扣带回和纹状体，它是大脑默认网络的关键结点[19]，并组成情绪回路，它涉及与抑郁症状密切相关的情感和自我评估等过程。先前的研究发现，MDD患者的后扣带回的皮层厚度有所增加[20]，有研究表明青少年MDD患者的后扣带回与小脑、颞叶、枕叶、梭状回等脑区间的FC降低[21]。此研究发现，后扣带回和角回之间的FC值减小，说明二者时空一致性方面的联系减弱，同时也表明了青少年MDD患者在静息态时，默认网络内部功能连接的弱化。