血栓弹力图与凝血功能检测对脑出血后血肿扩大的预测价值

脑出血是指由各种原因引起脑血管(脑动脉、脑静脉、毛细血管)破裂出血，占脑卒中的20%～30%，脑出血的发病率及病死率较高，幸存者中也多数留有不同程度的后遗症，如运动障碍、认知障碍、言语障碍等。目前已有研究表明脑出血后血肿扩大发生率为20%～30%，且其与脑出血后神经症状加重密切相关，是影响病人预后的重要因素[1]。脑出血病人凝血机制异常、平均动脉压高、血肿形态不规则等是引起脑出血后血肿扩大的主要危险因素[2]，然而目前尚无一种有效可靠的方法可预测脑出血病人是否会出现血肿扩大，从而指导脑出血后抗凝药物的使用。 血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)是应用血栓弹力仪描绘的可以反映血液凝固动态变化图像的技术，包括了血小板联结、纤维蛋白丝形成、血块生长、最大血块形成、血块降解等信息[3]，血栓弹力图目前已广泛应用于体外循环手术、肝移植手术、外伤失血性休克、心脏手术以及指导个体化血小板治疗等临床的各个方面，可监测病人凝血功能，并指导治疗[4-6]。本研究旨在探索血栓弹力图检测与凝血功能检测对脑出血后血肿扩大的分析，探讨血栓弹力图是否可以预测脑出血后血肿扩大，进而为脑出血后抗凝血药物的使用提供指导。

1 资料与方法

1.1 观察对象 入选2017年1月—2018年4月于我院住院病例，从中筛选发病6 h内的脑出血病人109例，其中16例病人入院后因病情较重或其他原因未在2 h内行头颅CT检查而排除，故最终纳入试验病例93例(脑出血组)，年龄35～95岁。纳入标准：发病6 h以内入院，并经头颅CT检查确诊为脑出血病人，且24 h内复查头颅CT，排除外伤性脑出血、脑肿瘤、动静脉畸形、出血性脑梗死、溶栓治疗等引起的继发性脑出血。其中根据复查头颅CT结果可将脑出血病人分为血肿扩大组(28例)和血肿未扩大组(65例)。另选取我院健康体检者30名为对照组，经过病史询问，无高血压、糖尿病、冠心病、脑血管疾病、恶性肿瘤等，既往未使用过抗凝、抗血小板药等。

1.2 方法

1.2.1 血栓弹力图及凝血功能检测 脑出血组与对照组入院即刻均行凝血功能及血栓弹力图检查。

1.2.2 血肿扩大评定标准 脑出血组病人入院即刻及入院即刻24 h行头颅CT检查。血肿扩大标准：按多田氏公式计算，即血肿体积 =长×宽×CT扫描阳性层数， 并根据 Cincinnati大学医学中心Brott标准，将入院时及入院后24 h内的2次CT血肿体积进行比较，体积增加超过33%定义为早期血肿扩大[7]。

1.2.3 凝血功能及血栓弹力图主要参数 凝血功能主要参数有D-二聚体(D-D)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、血小板计数(PLT)。血栓弹力图主要参数：凝血反应时间(R值)、血凝块成形时间(K值)、描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角(Angle)、最大幅度(MA)。其中R值主要反映凝血因子功能，R值>10 min 主要考虑凝血因子缺乏或活性降低，而R<10 min 考虑凝血因子活性增高；K值与Angle主要反映纤维蛋白原水平和部分血小板功能，K值>4 min 和(或) Angle< 45°，考虑凝血酶形成不足或纤维蛋白原功能低下，转化为纤维蛋白原不足，K值<1 min 和(或) Angle>73°诊断为纤维蛋白原功能亢进；MA主要反应血小板数量及功能状态，MA<45 mm考虑血小板功能低下或数量减少，MA>72 mm考虑为血小板功能增强[3]。

2 结 果

2.1 脑出血后血肿扩大发生率 本研究中发病6 h内入院的脑出血病人105例，排除血管畸形、动脉瘤、肿瘤卒中、发病24 h内不能或其他原因未行头颅CT病人16例，共纳入93例病人，其中28例发生血肿扩大，血肿扩大发生率30.11%。

2.2 脑出血组与对照组凝血功能参数及血栓弹力图参数比较 脑出血组凝血功能参数中D-D、FIB、TT、PLT数量大于对照组(P<0.01)，而PT、APTT与对照相比差异无统计学意义；脑出血组血栓弹力图参数中R值、K值均大于对照组(P<0.01)，而Angle，MA小于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 脑出血组及对照组凝血功能参数与血栓弹力图参数比较(±s)

2.3 血肿扩大组与未扩大组凝血功能参数及血栓弹力图参数比较 进一步对血肿扩大组及未扩大组凝血功能参数及血栓弹力图参数进行比较发现：凝血功能所有参数在血肿扩大组与未扩大组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；而血栓弹力图参数中，血肿扩大组R值、K值均大于未扩大组(P<0.01)，Angle、MA均小于血肿未扩大组(P<0.01)。详见表2。

表2 血肿扩大组与血肿未扩大组凝血功能参数与血栓弹力图参数比较(±s)

2.4 血栓弹力图指标预测血肿扩大的灵敏度及特异度 以头颅CT检测血肿扩大为金标准，评估血栓弹力图各项参数预测血肿扩大的灵敏度与特异度，血栓弹力图参考范围为临界值(R值：5～10 min；K值：1～3 min；Angel：53～72°；MA：50～70 mm)，结果提示：血栓弹力图各值预测血肿扩大的灵敏度分别为R值28.6%，K值53.6%，Angel 64.6%，MA 42.9%；特异度分别为R值98.5%，K值87.7%，Angel 87.7%，MA 98.5%。

3 讨 论

脑出血是一种发病率及死亡率极高的疾病，给社会和家庭带来了沉重的负担，脑出血是神经科学的研究热点与难点。研究发现，脑出血早期血肿扩大是影响脑出血预后的重要因素[1]。本研究发现，脑出血后血肿扩大发生率为30.11%，且血肿扩大可使脑出血病人临床症状、体征进一步恶化。已有研究表明，合理降压、早期手术、使用止血药物可以有效防止血肿扩大，有效降低病死率，改善脑出血病人预后[8-11]。但是在Mayer等[12-13]的研究中发现，脑出血后4 h内使用rFⅦa 一方面有助于控制血肿扩大，改善临床结局，但同时也增加了血栓栓塞并发症的风险。因此，根据病人的凝血功能而个体化选择性使用止血药物可有效防止脑出血后血肿扩大，从而提高生存率。但是目前尚无一种有效的检测方法可以全面而有效评估凝血功能。

正常人血浆中只含有极少量的凝血酶，脑出血病人由于凝血级联反应产生大量的凝血酶。研究表明，脑出血急性期病人血浆中的FIB、D-D含量增加，平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)增大，表明在脑出血后，病人的凝血活性代偿性升高，由于凝血活性的升高而继发纤溶活性增强，同时血小板体积增大、血小板计数增多，促进止血[14]。本研究发现，脑出血组血浆 FIB、D-D、PLT、TT 含量比对照组增高，然而，在对血肿扩大组与未扩大组行统计学分析时发现，两组凝血功能检测差异无统计学意义，提示常规凝血功能检测并不能有效预测脑出血后血肿是否扩大及进一步指导脑出血后止血药物的使用。

血栓弹力图是一种采集全血样本测定凝血功能的新方法，已广泛应用于临床各个方面，监测病人凝血功能，指导冠心病脑梗死抗栓治疗，评估血小板活性和抗血小板效果等[4-6]。有研究表明，脑梗死病人血栓弹力图中R值和K值明显低于健康体检者，Angel角、MA值明显高于健康体检者，轻度脑梗死、中度脑梗死、重度脑梗死 TEG 参数中R值、K值、Angel角、MA值间比较差异有统计学意义，且随着神经缺损程度的加重，高凝状态也越明显[15]。本研究发现，脑出血组R值、K值大于对照组，而Angle角、MA值小于对照组，主要考虑与脑出血后机体启动凝血功能以抑制出血相关，再次验证了脑出血后凝血机制启动对出血停止起到了极为重要的作用。血肿扩大组血栓弹力图参数中R值和K值明显高于健康体检者，Angel角、MA 值明显低于未扩大组，证实脑出血病人血肿扩大可能与个体间凝血功能状态差异相关。

然而，本研究中血栓弹力图各参数对血肿扩大预测的灵敏度与特异度均未达到理想目标，考虑主要与脑出血后血肿扩大的危险因素较多有关，影响脑出血后血肿扩大的因素除了凝血功能，还包括入院时血压水平、血肿形态等。但是血栓弹力图检查还是在一定程度上为临床工作提出参考性意见，如病人MA值降低或者R值升高时，血肿扩大风险增高，此时可考虑使用必要的止血药物增强凝血功能状态，从而降低血肿扩大的风险。

脑出血后凝血活性代偿性升高，纤溶活性亦继发性增强，同时伴有血小板体积增大、新生血小板增多，促进止血，然而不同病人凝血功能状态可能与是否出现血肿扩大相关，本研究发现血栓弹力图可以对脑出血病人不同的凝血功能状态提供参考，为进一步使用止血药物提供参考。