颅内动脉粥样硬化性狭窄病人行Wingspan支架术后再狭窄的危险因素分析及临床策略研究

任 毅，王 斌，马福坤2，陈慧丽

颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是缺血性脑卒中的主要原因之一，特别是在亚洲人群中[1-2]。华法林-阿司匹林治疗症状性颅内疾病(WASID)试验显示，严重狭窄的ICAS病人出现复发性脑卒中的发生率较高[3]。Wingspan是最常用于ICAS治疗的自扩张支架，主要目的是降低狭窄程度并恢复血管腔[4]。有研究认为，Wingspan支架治疗相关并发症的发生率较高[5-6]，尽管根据SAMPRIS研究提供的证据显示颅内支架植入术的适应证较少[5]，但支架植入术仍然是严重狭窄和复发性缺血性脑卒中病人为数不多的替代治疗方案之一[7]。因此，需要寻找合适的临床策略对ICAS病人治疗方案进行评估。本研究旨在评估ICAS病人行Wingspan支架治疗后出现支架内再狭窄(ISR)的危险因素以及临床策略分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年11月—2017年11月于沧州市人民医院行Wingspan支架的颅内动脉粥样硬化疾病的病人45例。随访6个月后，有12例(21.8%)例发生ISR。

1.1.1 纳入标准 磁共振血管造影检查(MRA)单侧颅内动脉狭窄≥50%，优势侧椎动脉(或合并对侧椎动脉闭塞) 狭窄≥50%；同侧颈内动脉狭窄程度<50%；无非动脉粥样硬化性血管病变，如动脉夹层、血管炎、烟雾病、脑出血、肿瘤等；无房颤，无主动脉栓塞，无危及生命的重要脏器疾病；在排除手术禁忌后行Wingspan支架植入术。

1.1.2 排除标准 既往有脑卒中病人；对肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物禁忌者；有颅内动脉瘤、动静脉畸形等其他颅内血管病变不能同时处理者；同一血管同时存在≥2 处重度狭窄且不能同时进行支架植入者；其他不能行支架植入术的情况：无合适的血管入路或狭窄明显成角改变；因严重的神经损伤无法合作者。随访期内因其他脑血管意外导致的脑卒中病人。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集病人临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病和糖尿病病史，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估入院时神经功能损伤的严重程度，记录血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、白细胞计数等，根据随访6个月后有无ISR分为再狭窄组和无狭窄组。ISR是指支架内管腔直径狭窄≥50%或管腔直径较支架植入时减少>20%[8]。

1.2.2 颅内动脉狭窄检查 病人入院后3 d内进行标准核磁方案，包括轴向平扫T1WI、T2WI、T2流体衰减反转恢复(FLAIR)、扩散加权成像(DWI)、飞行时间MRA(TOF-MRA)，使用具有8通道接收器阵列头部线圈的3-Tesla MR扫描仪(Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands)进行颅内动脉狭窄的HR-MRI。运用TOF-MRA重建并确定血管结构，定位大动脉狭窄位置。在Philips Intellispace Portal工作站进行核磁图像分析。将质子密度加权像(PDWI)短轴向图像放大300%，测量血管最狭窄部位和参照部位动脉的血管面积和管腔面积。参照部位指最接近动脉狭窄处的无斑块或最小病变部分。如果近端参照部位不可用，则使用相邻的远端部位。狭窄程度=(1-狭窄管腔面积/参照管腔面积)×100%。扫描后由两名专业放射科医师共同完成测量，取平均值。

1.2.3 治疗方法 入院后常规阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，每片20 mg)40 mg，1次/日，同时给予改善循环、控制血压补液等对症治疗，术前至少3 d接受双联抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)。

手术操作：病人在全身麻醉后，选择右腹股沟韧带下2 cm股动脉搏动点为穿刺点，将6F Envoy引导管(Cordis， Miami Lakes， Florida)置于颈内动脉或椎动脉颈段，将Gateway球囊输送至狭窄处扩张球囊，复查造影，对于依旧残余狭窄或局部存在易损斑块的血管给予Wingspan支架沿微导丝跨狭窄端放置，支架放置成功后留置微导丝观察15 min，造影复查无异常后撤出微导丝。其中Gateway球囊的直径确定为靶病变远端正常出现的动脉直径的80%～90 %。根据术者的判断，Wingspan支架的直径被确定为比靶病变附近正常动脉长0.5～1.5 mm。术中给予肝素3 000～4 000 U静脉注射，手术时间超过1 h追加肝素1 500～2 000 U。术后24 h内进行磁共振扩散加权成像，不管是否存在任何新出现的神经症状，均常规给予低分子肝素钙抗凝治疗(4 100 U皮下注射，每12 h 1次，连用3～5 d)。术后口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d至少1年，随后根据病情酌情单用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。狭窄血管狭窄程度<30%为治疗有效[8]。对于ISR病人根据再狭窄程度、部位以及临床表现制定下一步治疗方案，如出现支架断裂或塌陷，需行支架内支架置入术；如支架内狭窄程度≥60%，给予动脉内球囊扩张术等。

1.3 随访方案 病人出院后继续给予控制血压、控制血糖、戒烟和维持营养支持治疗。主要由医护人员通过门诊或住院随访完成，入组病人分别于术后1个月、3个月、6个月复查头部MRI和MRA，或当病人出现疑似脑血管意外的临床表现时， 及时评估有无支架内狭窄，并记录相关临床不良事件如脑梗死和短暂性脑缺血发作(TIA)发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、吸烟、合并症以及实验室参数等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，术前影像评估显示再狭窄组中大脑中动脉狭窄的比例高于无狭窄组(91.7%和60.6%，P=0.004)。再狭窄组的血管狭窄长度较无狭窄组显著延长(P=0.008)，并且再狭窄组的血管狭窄程度也较无狭窄组更重(P<0.001)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

(续表)

项目再狭窄组( n=12)无狭窄组( n=33)统计值P低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)2.8±1.22.9±0.8t=-0.3230.748高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)1.1±0.61.2±0.9t=-0.3560.724三酰甘油(mmol/L)2.1±1.01.9±1.1t=0.5520.584白细胞计数(×109/L)7.6±1.47.3±1.2t=0.7100.481血管狭窄部位[例(%)] 椎动脉1(8.3)13(39.3)χ2= 8.2590.004 大脑中动脉11(91.7)20(60.6)血管狭窄长度(mm)11.0±2.18.9±2.3t=2.7680.008血管狭窄程度(%)82.3±5.962.7±13.5t=4.8360.001

2.2 随访期预后结果 术后ISR的发病时间为(4.2±0.5)个月，随访期间均未发生死亡病例。其中1例发生在术后1个月，仅在影像学检查中证实ISR，但未表现出吞咽困难、行走不便等相应临床症状。术后3个月时2例为TIA，1例出现脑梗死，1例无临床表现。术后6个月时4例为TIA，1例出现脑梗死，2例无临床表现。

2.3 发生ISR的危险因素分析 多因素分析结果显示，血管狭窄长度[OR=3.560，95%CI(1.138，8.816)，P<0.001]和血管狭窄程度[OR=3.157，95%CI(1.235，7.968)，P<0.001]是Wingspan支架术后发生ISR的独立危险因素。详见表2。

表2 ISR的危险因素分析

3 讨 论

Gateway球囊-Wingspan支架系统因具有定位准确、型号多样、释放压力小等优势，近几年广泛应用于内科治疗无效或重度狭窄的病人中[4，9]。有研究认为，支架植入术后的并发症较多，如血栓形成、颅内出血、ISR和灌注过度等，其中ISR发生率最高[10]。并且SAMPRIS研究也证实，支架植入治疗与药物治疗相比，术后并发率较高，不作为这类病人的常规推荐治疗方案[5，8]。但是对于严重狭窄和复发性缺血性脑卒中病人，支架植入术仍然是替代方案中最主要的治疗方法，并且SAMPRIS研究主要入选人群是欧美病人，不同种族间的颅内动脉粥样硬化特征可能存在一些差异[11]，即使主要终点存在显著差异，也只是表明不同种族对Wingspan支架或药物的反应不同。因此，需要了解发生支架植入术后再狭窄的相关危险因素，进而建立合理的临床治疗策略。

有研究显示，随访6个月后，发生ISR的比例为26.7%[12-13]。由于涉及复杂的机制，对于每例ISR病人很难明确确切的原因，但是普遍认为炎症反应通过刺激内膜增生在支架再狭窄的过程中发挥着重要作用[14]，因此，有效控制炎症反应的程度和时间、增加炎性刺激的抵抗力是预防ISR的重要措施。此外，研究证实血管支架植入后会导致内皮细胞损伤，引起血小板聚集促进炎症发生，进而释放大量细胞因子和生长因子，促进血管损伤部位的巨噬细胞迁移以及纤维蛋白沉积等，最终导致管腔再狭窄[15-16]。并且ISR都会在一定程度上导致局部血流动力学损伤，并且血栓溶解后的血流动力学损害对机体的损伤会更加突出，而结合局部药物治疗可以有效控制炎症反应和血栓聚集[17]。本研究随访期间有4例病人仅影像学证实存在ISR，但无相应临床表现。这可能是因为病人颅内血管的侧支循环已建立，尽管责任血管发生支架内狭窄但依旧可以维持颅内供血。

既往研究显示，性别、年龄、吸烟史、基础疾病(高血压病、冠心病、高脂血症)等均不是ISR的危险因素[13]，这与本研究结果相同。尽管早期研究认为，糖尿病控制不佳可以引起血管内皮损伤和血管平滑肌增生，是ISR的危险因素[18]。但仍有研究持不同观点[19]，认为随着支架类型的改善以及药物治疗的应用，糖尿病已经不再作为ISR的危险因素，但支架术后仍需积极控制血糖。本研究结果也证实糖尿病并非Wingspan术后发生ISR的危险因素。有关血管狭窄部位有研究认为，发生在前循环的病变发生ISR的比例高于后循环病变[13，20]。后循环病变中常伴有侧支循环的建立，对颅内血供影响具有一定的代偿作用。尽管本研究中单因素分析显示大脑中动脉发生ISR的比例较高，但在多因素分析中并不是危险因素。这可能是因为本研究中总样本量较少，此外还可能因为术者更熟悉术式，可以有效减少手术相关并发症的发生。本研究结果显示，血管狭窄长度、血管狭窄程度是发生支架内再狭窄的危险因素。血管狭窄长度和狭窄程度均已被证实为发生ISR的独立危险因素[21-22]，血管狭窄长度越长再狭窄的发生率越高，每增加10 mm发生ISR的危险程度增加26%，并且手术难度也成倍增加[21]。血管狭窄程度越大会导致术中多次扩张成形，增加血管内皮的损伤和血小板聚集。由于本研究中未能精确测量术后狭窄程度，未能评估该指标对ISR的影响，但是既往研究证实较高程度的残余狭窄会降低相应的血管直径，而小的血管直径与ISR有关[23]，并且更高程度的残余狭窄也影响血流动力学，更易诱发狭窄并引起血小板聚集[24]。

颅内动脉支架植入术并不适用于所有ICAS病人。因此，还需要选择合适的临床策略，首先，在术前评估时对血管严重狭窄或狭窄长度>10 mm的病人应谨慎操作，除术中减少成形次数外，术前还需对血管斑块的易损性进行评估。动脉斑块的易损性不仅与导致动脉栓塞的斑块破裂有关，而且与支架植入术后血管栓塞数量增加有关，这表明了解斑块的易损性并选择合适的治疗方法，可避免支架植入术后的并发症并改善预后。随着MRI技术的发展，可以使得评估血管斑块变得更为无创和准确。其次，还需对全身疾病和血管结构进行评估，如积极控制血糖和控制炎症反应，这是因为ICAS病人常常伴有动脉粥样硬化病变和心肺疾病。因此，有必要对支架植入的治疗风险进行评估。

因本研究为单中心研究，样本量受限，仍需今后联合多中心研究扩大样本量来证实论证；其次，由于本研究中使用的支架均为Gateway球囊-Wingspan支架系统，未能评估其他支架的疗效，但是既往研究认为支架类型并不是支架置入术后再狭窄的危险因素[25]；最后，本研究仅评估了支架术后病人的短期疗效，对于长期疗效仍需大样本及长时间的病例随访研究。

血管狭窄长度和血管狭窄程度是Wingspan支架术后再狭窄的危险因素。临床上应完善术前及术后的危险因素评估，及时规避相关危险因素，对于严重狭窄病人需选择合适的治疗方案，尽量减少ISR的发生。