利伐沙班联合抗血小板聚集药物治疗非瓣膜性心房颤动脑栓塞的疗效观察

心源性脑栓塞 (cardiogenic cerebral embolism，CCE)是指来源于心脏的栓子经血液循环阻塞脑动脉系统，引起相应动脉供血区缺血性坏死以及局灶性神经功能缺损的症状。合并心房颤动的脑卒中病人在致残率、致死率和住院天数高于不合并心房颤动的脑卒中病人[1-2]。抗栓药物治疗，包括抗血小板聚集药物和抗凝药物，针对不同类型的心房颤动病人有确切疗效。传统药物华法林疗效确定，但因为易受食物和药物相互作用影响，需要频繁检测凝血功能，使得其在临床应用时存在病人依从性差等问题[3]，国外逐渐应用新型口服抗凝药(non-vitamin Kantagonistoral anticoagulants，NOAC)来替代华法林治疗[4]，并取得显著疗效。NOAC在国内的应用存在研究对象异质性，且因其价格高昂影响病人服药依从性等问题。因此，本研究观察口服不同剂量和类型的抗栓药物临床疗效及安全性，探索小剂量NOAC联合抗血小板聚集药物治疗非瓣膜性心房颤动脑栓塞病人的可能性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016年6月—2017年5月于我院住院的非瓣膜性心房颤动脑栓塞病人163例为研究对象。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①经心电图或动态心电图检测，结合病人病史诊断为非瓣膜性永久性心心房颤动动，入院后经过头颅磁共振(MRI)检查明确诊断为急性缺血性脑卒中[5]；②平均心室率在60～100次/min；③年龄18～75岁；④血栓栓塞危险评估评分(CHA2DS2-VASc)≥2分，抗凝出血危险评估(HAS-BLED)评分≤3分[6]；⑤对利伐沙班、华法林、阿司匹林和氢氯吡格雷的使用及安全性充分知情，自愿服用药物并签署知情同意书。

排除标准：①对利伐沙班、华法林、阿司匹林和氢氯吡格雷或相关辅料过敏的病人；②心脏彩超提示有心脏瓣膜性病变的病人；③具有凝血异常或临床高出血风险的病人；④近期有颅内出血、消化道出血，或可导致致死性大出血疾病的病人；⑤严重肝肾功能不全的病人。

TIMI出血分级标准，①主要出血：颅内出血或临床可见出血(包括影像学诊断)，伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L；②小出血：临床可见出血(包括影像学诊断)，伴血红蛋白浓度下降30～50 g/L；③轻微出血：临床可见出血(包括影像学诊断)，血红蛋白浓度下降<30 g/L。

剔除和脱落标准：①不具备良好依从性配合抗凝治疗及随访的病例；②中途主动要求退出的病例作为脱落处理。

1.3 分组资料 采用随机数字表法将入选病人分为4组：利伐沙班20 mg组(A组)40例，男21例，女19例。利伐沙班10 mg+ 氢氯吡格雷75 mg组(B组)42例，男22例，女20例。利伐沙班10 mg+ 阿司匹林片100 mg组(C组)40例，男20例，女20例。华法林组(D组)41例，男19例，女22例。4组间性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.4 治疗方法 A组每日口服利伐沙班(拜瑞妥，拜耳医药保健股份公司生产，规格每片10 mg)20 mg。B组每日口服利伐沙班10mg以及氢氯吡格雷片[波立维，赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格每片75 mg]75 mg。C组每日口服利伐沙班10 mg以及阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健股份公司生产，规格每片100 mg)100 mg。D组初次给予华法林(芬兰奥利安公司生产，规格每片3.0 mg)3.0 mg/d，根据国际标准化比值(international normalized ratio， INR)调整剂量，服药后第2天开始监测INR，达标后每周监测1～2次，连续3次INR达标后，改为每月复查1～2次，每次调整药物剂量幅度在10%～15%。INR稳定范围为2.0～3.0。4组均连续服药1年。

1.5 观察指标

1.5.1 依从性 采用Morisky (8条目)用药依从性量表(8-item MoriskyMedication Adherence Scale， MMAS- 8)评估病人利伐沙班用药依从性情况。本研究中，MMAS-8得分≤7分认定为用药依从性差，MMAS-8 得分8 分认定为用药依从性好[7]。

1.5.2 药物疗效 包括再次脑栓塞发生率、外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓发生率、心力衰竭发生率、心肌梗死发生率以及全因死亡率。再次脑栓塞包括短暂性脑缺血发作和急性缺血性脑卒中，栓塞事件发生的确定根据病人临床症状以及计算机断层扫描；外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓发生率通过临床症状、心脏和动脉彩超进行；心力衰竭根据2016欧洲心脏病学会指南[4]的诊断标准；心肌梗死根据临床症状和心电图判断。

1.5.3 药物安全性 包括颅内出血、消化道出血、牙龈等其余部位出血。对出血的病人进行临床症状、影像学和实验室检查以进一步明确。颅内出血根据头颅计算机断层扫描结果判定，所有病人均完善血常规检查。

1.5.4 随访内容 所有入组病人服药前完成基线数据录入，包括病人血常规、肝功能、肾功能、INR、心脏和外周血管彩超，在病人出院后1个月、6个月和12个月分别进行门诊及住院随访，记录相关不良事件的发生、有无出血事件等。

1.5.5 有效病例说明 病人在试验过程中，发生脑栓塞、外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓、心力衰竭和心肌梗死，治疗后仍能继续服药至1年者纳入有效病例；需要停用抗血小板聚集和/或抗凝药物，且服药不足1年者，纳入有效病例。病人发生出血不良事件，如病人停药治疗无明显不良反应，继续服药达1年者，纳入有效观察病例；如病人发生出血不良事件需要停用抗血小板聚集和/或抗凝药物，且用药时间不满6个月的病人，纳入有效观察病例。

1.6 统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验、方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 4组病人基线资料分析 治疗前4组病人临床资料比较，性别、年龄、吸烟、合并高血压病和2型糖尿病、既往是否有心肌梗死或外周血管病变病史、体质指数、CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分比较，各组间差异无统计学意义(P>0.05)。MMAS-8 内部一致性信度系数(Cronbach′s α值)为0.643，该量表信度符合要求。MMAS-8得分为(6.44±1.61)分，用药依从性好67例(41.1%)，A组和D组较B组和C组用药依从性差，差异有统计学意义(P<0.05)，两组相互之间依从性差异无统计学意义(P>0.05)。C组依从性较B组好，差异有统计学意义(P<0.05)。各组间性别、年龄、教育程度、婚姻状况、高血压、糖尿病和吸烟等对比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。药物治疗依从性好的67例病人单因素影响分析详见表2。

表1 4组病人基线资料比较

表2 药物治疗依从性单因素影响分析 单位：例(%)

2.2 临床不良事件发生率 A组再次发生脑栓塞3例，因心力衰竭返院1例；B组再次发生脑栓塞3例，发生下肢动脉栓塞1例，发生心力衰竭1例；C组发生脑栓塞7例，下肢动脉栓塞1例，心力衰竭2例；D组发生脑栓塞3例，心力衰竭1例。4组均无心脏附壁血栓、心肌梗死和肺栓塞发生，均无全因死亡事件的发生。4组间临床不良事件发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 药物安全性评价 A组发生颅内出血事件4例，消化道出血8例，未发生其余部位出血。B组未发生颅内出血，出现消化道出血2例。C组未发生颅内出血，出现消化道出血3例。D组出现颅内出血8例，消化道出血12例。头颅出血经过头颅CT检查证实，颅内出血和消化道出血均为少量出血，根据TIMI分级评分，为轻度出血事件，停止服药后出现症状未恶化，可继续服药。其中D组颅内出血事件发生率高于其余3组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组以及C组消化道出血发生率低于D组(P<0.05)，C组消化道出血发生率低于A组(P<0.05)，B组与C组消化道出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不同体重病人不同治疗方案间颅内出血发生率比较 将病人按照体重分组，体重<50 kg(20例)组、体重≥50～<70 kg组(58例)、体重≥70～≤90 kg组(63例)、体重>90 kg组(22例)。在体重<50 kg组中，A组内发生颅内出血3例，D组内颅内出血4例，发生率高于服用B和C组内的病人(P<0.05)。

2.5 不同体重病人不同治疗方案间消化道出血发生率比较 不同体重病人经不同方案治疗后消化道出血发生率差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 不同体重病人使用不同治疗方案消化道出血发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

在我国缺血性脑卒中病人中，由心房颤动引起的脑栓塞比例高达24.8%，因此，积极防控病人的心房颤动及其相关并发症十分重要[8]。可以直接抑制凝血因子Ⅹa的新型口服抗凝药物利伐沙班，因为其使用方便、高选择性、安全性高、起效迅速的特点[9]，相比于传统抗凝药物华法林更具有优势。但目前利伐沙班因为价格昂贵的原因，在一定程度上影响了病人用药的依从性，同时利伐沙班20 mg/d的剂量是基于欧美人群研究得出的推荐剂量，亚洲人群因为种族和体重的差异，适用的剂量和欧美人群可能存在差异。可以预想更小剂量的利伐沙班，可能增加病人用药依从性和安全性。日本的J-ROCKET AF试验也对小剂量利伐沙班的使用进行了探索，显示利伐沙班20 mg/d虽然能够有效减少非瓣膜性心心房颤动动病人缺血性脑卒中及全身性血管栓塞事件的发生率，但对于老年、低体重等脆弱病人，可增加病人出血的风险，而减少利伐沙班的剂量又可降低脆弱病人的出血风险[10]。针对我国非瓣膜性心房颤动病人较多使用抗血小板聚集药物的现状，本研究探索小剂量利伐沙班联合抗血小板聚集药物的依从性、疗效及安全性。

本研究结果显示，服用利伐沙班20 mg的病人(A组)和服用华法林的病人(D组)，用药依从性低于服用小剂量利伐沙班(B组)和抗血小板聚集药物的病人(C组)。考虑服用华法林的病人需要反复监测出凝血功能以及利伐沙班高昂的价格，可能是影响病人依从性的关键。同样，氢氯吡格雷价格高于阿司匹林，也是造成利伐沙班10 mg+氢氯吡格雷75 mg病人依从性低于利伐沙班10 mg+ 阿司匹林100 mg方案治疗的关键因素。

在药物疗效研究中，利伐沙班20 mg/d治疗病人相比华法林治疗病人，在再次脑栓塞、外周动脉栓或肠系膜动脉栓塞、心肌梗死发生率方面比较差异无统计学意义(P<0.05)，这一结果与相关试验研究结果相符[11]，该研究结果显示利伐沙班20 mg组与华法林组相比，在减少全身栓塞事件发生率上比较差异无统计学意义[HR=0.81，95%CI(0.41，1.58)，P=0.533]。而日本的ROCKETAF试验认为利伐沙班20 mg/d较华法林可有效减少脑卒中及全身栓塞事件的发生(1.7%与2.2%，P<0.001)，并且在临床出血事件发生率方面和华法林相比差异无统计学意义(14.9%与14.5%，P=0.44)[10]。目前在利伐沙班20 mg/d治疗与华法林治疗疗效方面的不同结果，可能需要从流行病学方面进行更深层次探讨。本研究观察小剂量利伐沙班治疗显示，口服利伐沙班10 mg/d联合抗血小板聚集治疗，与口服利伐沙班20 mg/d以及口服华法林相比，在减少全身栓塞事件方面比较差异无统计学意义。这一结果提示，对我国非瓣膜性心房颤动脑栓塞病人口服小剂量利伐沙班联合抗血小板聚集药物也可以达到减少全身血管栓塞事件的效果。

在药物安全性方面，本研究显示服用利伐沙班20 mg/d病人颅内出血的发生率低于服用华法林的病人(P<0.05)，而在消化道出血发生率方面两者未发现有统计学意义。德国的The RELIE试验也同样显示，利伐沙班20 mg/d较华法林可有效减少包括脑出血在内的临床出血事件发生率[11]。本研究还显示，小剂量利伐沙班联合抗血小板聚集药物治疗病人，无论是颅内出血发生率还是消化道出血发生率均低于华法林治疗病人(P<0.05)。小剂量利伐沙班联合氢氯吡格雷治疗病人，消化道出血的发生率也低于利伐沙班20 mg治疗病人，而在小剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗病人中并未发现这一优势。在体重低于50 kg的脆弱病人中，小剂量的利伐沙班联合抗血小板聚集在减少颅内出血发生率方面优势更加明显，本研究并未发现不同体重病人在消化道出血发生率方面的差异。这一结果提示，对于体重过低的脆弱病人，小剂量的利伐沙班联合抗血小板聚集治疗相比于口服华法林更能降低颅内出血事件发生。

综上所述，利伐沙班10 mg/d联合抗血小板聚集治疗同样可以降低非瓣膜性心房颤动脑栓塞病人和全身栓塞事件的发生率，并且在出血事件发生率方面，较利伐沙班20 mg/d和华法林组更低。但这一结果仍需大样本、多中心临床研究进一步探讨，以制定适合我国非瓣膜性心房颤动脑栓塞病人抗栓的治疗方案。