阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并冠心病病人脂肪因子检测的临床价值分析

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是临床常见的呼吸紊乱性疾病，常常伴有打鼾、睡眠紊乱和氧饱和度下降。由于机体反复缺氧和再氧合，机体产生炎症反应，导致机体出现氧化应激，引起内皮细胞损伤，导致动脉粥样硬化形成，从而发展为冠心病[1-2]。摄食抑制因子-1(nesfatin-1)是一种新型脂肪因子，主要调控摄食中枢，引起一系列的炎症、氧化应激、细胞凋亡和免疫应答等反应，参与机体的病理生理过程[3]，Nesfatin-1是否参与OSAHS合并冠心病疾病的变化过程目前鲜见报道。网膜素(omentin)是在网膜脂肪组织表达的脂肪细胞因子，其主要有两种异构体即网膜素-1(omentin-1)和omentin-2，现有的研究认为Omentin-1水平与动脉粥样硬化性疾病具有密切关系[4]，是否参与了OSAHS合并冠心病发病过程尚不确切。脂联素(APN)是重要的脂肪因子，也是胰岛素抵抗、高血压病、心脑血管疾病和脂肪代谢、发生OSAHS及其合并症的中枢[5]。本研究通过检测机体血清脂肪因子水平，并观察其是否参与了OSAHS合并冠心病的发生发展过程。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月—2016年12月在我院就诊的OSAHS病人共141例，根据是否合并冠心病(至少冠状动脉有1支狭窄≥50%)分为单纯OSAHS组和OSAHS合并冠心病组。其中单纯OSAHS组52例，男31例，女21例；年龄46.37±6.37(35～66)岁；体质指数(26.46±1.38)kg/m2；有吸烟史17例，饮酒史15例。OSAHS合并冠心病组89例，男57例，女32例；年龄46.93±5.67(33～70)岁；体质指数(26.72±1.64)kg/m2；有吸烟史28例，饮酒史25例。纳入标准：所有病人均符合OSAHS和冠心病诊断标准；均知情同意，本研究通过医院伦理委员会；未接受任何OSAHS和冠心病的治疗。排除标准：由于中枢疾病或者混合性呼吸暂停；恶性肿瘤；心、肝、肾等重要脏器功能不全；肝炎、结核和肺炎等急慢性感染；免疫性疾病和血液性疾病；妊娠或哺乳期妇女。选择2014年1月—2016年12月在我院行健康体检者30名作为对照组，其中男18名，女12名，年龄45.28±7.34(36～63)岁；体质指数(26.38±1.68)kg/m2；有吸烟史10名，饮酒史9名。所有观察对象均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。3组在年龄、性别、体质指数、吸氧和饮酒史等基线资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 睡眠监测 单纯OSAHS组和OSAHS合并冠心病组病人入院后采用多导睡眠监测仪(美国Embla公司生产，型号为N7000)监测鼻部气流量、腹部运动、指血氧饱和度和鼾声指数等必要参数，保证受试者7 h的睡眠时间，并计算病人的睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)。

1.2.2 诊断标准 OSAHS诊断标准：每晚7 h的睡眠中有呼吸暂停和低通气反复发作30次以上，或者AHI不小于每小时5次，且呼吸暂停以阻塞性为主，伴打鼾、睡眠呼吸暂停和嗜睡等症状。冠心病诊断标准：根据国际通用的目测直径法对血管狭窄程度进行评估，根据冠状动脉造影测定血管狭窄程度，按照公式计算：(狭窄部位近心端正常血管直径-狭窄部位血管直径)/狭窄部位近心端正常血管直径×100%。若病人主要分支血管内径狭窄程度超过50%诊断为冠心病。

1.2.3 分组 根据AHI水平将病人分为轻度OSAHS(每小时5～15次)、中度OSAHS(每小时15～30次)和重度OSAHS(每小时>30次)，本研究中轻度组30例、中度组31例和重度组28例。根据冠状动脉造影主要分支血管内径狭窄程度超过50%分支数目，分为1支病变组(53例)、2支病变组(19例)和3支病变组(17例)。

1.2.4 Nesfatin-1、Omentin-1和APN的检测 入院时，抽取空腹静脉血10 mL，采用离心机2 500 r/min，离心半径6 cm，离心10 min，分离出上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存。采用电化学发光仪(瑞士罗氏公司)检测Nesfatin-1、Omentin-1和APN，灵敏度0.05 ng/mL。采用双抗体夹心化学发光法检测Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平，用生物素化单克隆Nesfatin-1、Omentin-1和APN特异性抗体与血清混合，形成抗原抗体复合物，然后加入链霉素磁珠微粒进行二次孵育，通过生物素和链霉素亲和素作用结合，通过电磁效应将磁珠吸附在电极表面，通过电极的电压促进复合物化学发光，测定发光强度，采用Elecsys软件自动通过定标曲线计算出Nesfatin-1、Omentin-1和APN含量。

1.2.5 观察指标 观察OSAHS合并冠心病组、单纯OSAHS组和对照组血清Nesfatin-1、Omentin-1、APN水平，OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1、Omentin-1、APN水平与冠心病和OSAHS严重程度的关系及其各指标间的相关性。

2 结 果

2.1 各组血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平比较 OSAHS合并冠心病组的Nesfatin-1水平高于单纯OSAHS组和对照组(P<0.05)，单纯OSAHS组高于对照组(P<0.05)；而OSAHS合并冠心病组的Omentin-1和APN水平低于单纯OSAHS组和对照组(P<0.05)，单纯OSAHS组水平低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 各组血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平比较(±s)

与对照组比较，①P<0.05；与单纯OSAHS组比较，②P<0.05。

2.2 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平与冠心病血管严重程度的关系 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1水平随着冠心病病变支数增加而增加(P<0.01)，Omentin-1和APN水平随着冠心病病变支数增加而降低(P<0.01)。详见表2。

表2 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平与冠心病血管病变支数比较(±s)

与1支病变组比较，①P<0.01；与2支病变组比较，②P<0.01。

2.3 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平与OSAHS严重程度的关系 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1水平随着冠心病病变严重程度加重而增加(P<0.01)，Omentin-1和APN水平随着冠心病病变严重程度加重而降低(P<0.001)。详见表3。

表3 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平与OSAHS严重程度的关系(±s)

与轻度组比较，①P<0.01；与中度组比较，②P<0.01。

2.4 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平的相关性 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1与Omentin-1(r=-0.687，P<0.01)和APN(r=-0.768，P<0.01)水平呈负相关，而Omentin-1和APN水平呈正相关(r=0.813，P<0.01)。

3 讨 论

OSAHS合并冠心病常常表现为反复睡眠障碍，气道塌陷和间断性的低氧血症，影响睡眠质量，常常出现一系列的合并症。脂肪组织也是一个重要的内分泌器官，可分泌大量的脂肪因子，这些因子能够调节脂肪细胞的分化，能参与代谢和免疫应答，氧化应激、炎症反应。本研究发现，Nesfatin-1水平在OSAHS合并冠心病组明显高于单纯OSAHS组和对照组，说明Nesfatin-1参与OSAHS合并冠心病疾病的发生发展过程。并且发现Nesfatin-1水平与冠心病的冠状动脉病变支数和OSAHS严重程度具有明显相关性，说明Nesfatin-1水平能够反映OSAHS合并冠心病疾病的严重程度，脂肪因子、动脉粥样硬化和OSAHS之间存在复杂的内在联系[6]。现已知Nesfatin-1作为一种摄食调节肽，具有多种生物学功能，在对抑制摄食和减轻体重方面具有重要作用。当OSAHS合并冠心病严重程度升高时，机体的Nesfatin-1水平也升高，其机制可能是一种自我保护反应[7-8]，OSAHS合并冠心病病情严重后，导致睡眠紊乱，引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，糖皮质激素升高，加重胰岛素抵抗，促进机体Nesfatin-1分泌；通过Nesfatin-1水平升高，调节下丘脑饮食中枢和消化道系统，对食欲具有强烈的抑制作用，对调节体内糖和脂质水平，减少体内的脂质过氧化反应具有重要作用；同时发现升高Nesfatin-1具有一定抗炎作用，动物实验发现补充外源性Nesfatin-1能够明显降低体内的干扰素和白介素水平，减少体内的炎症反应程度。故Nesfatin-1水平能反映OSAHS合并冠心病的严重程度，也是机体的一种代偿反应。

本研究中发现OSAHS合并冠心病病人的Omentin-1水平明显低于单纯OSAHS组和对照组，Omentin-1水平与OSAHS合并冠心病疾病严重程度呈负相关，说明机体的Omentin-1水平参与了疾病的发生、发展。美国马里兰大学Omentin在2003年发现特异性表达在网膜脂肪组织的新型脂肪因子，主要表达在网膜脂肪组织，人的胎盘和卵巢也能少量表达，其在肥胖、糖尿病和心血管疾病方面具有重要作用[9]。在OSAHS合并冠心病疾病中，随着病变严重程度升高，出现Omentin-1水平降低，可能与Omentin-1的保护作用下降关系密切[10-12]：Omentin-1不仅可抑制慢性炎症反应，还可降低血管内皮细胞酶活性，抑制COX-2表达，抑制选择素p38通路导致单核细胞黏附与内皮细胞作用，这些结果说明具有重要的抗炎作用；OSAHS合并冠心病病人常常缺氧后氧化应激、激活相关通路、引起机体出现胰岛素抵抗，而Omentin-1通过激活AKT磷酸化途径来提高胰岛素敏感性，从而改善机体的胰岛素抵抗；调节内皮细胞内的NO合成酶，对血管内皮功能紊乱产生影响，抗炎作用减弱，炎性因子分泌增加，导致血管内皮功能障碍的发生。

本研究发现，OSAHS合并冠心病病人血清APN水平明显低于单纯OSAHS组和对照组水平，并且随着冠心病动脉粥样硬化支数增多和OSAHS严重程度升高，APN明显降低，说明APN参与OSAHS合并冠心病疾病的发生发展过程。现有的研究表明，APN是一种脂肪细胞因子，主要由白色脂肪合成，参与调解脂肪代谢和胰岛素敏感性，具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用[13]。OSAHS合并冠心病病人的APN下降可能与下列因素有关[14-15]：心功能下降和OSAHS本身引起机体缺氧，夜间醒来次数增多，导致机体的交感神经系统活跃，儿茶酚胺分泌明显增加，异丙肾上腺素水平升高，后者可以抑制机体APN水平表达；OSAHS合并冠心病导致机体处于氧化应激状态，大量炎性因子释放，从而抑制机体的APN合成和分泌；OSAHS合并冠心病病人常常由于疾病导致肥胖，出现脂肪细胞的炎症反应增加，抑制APN基因表达。本组研究还发现，OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1与Omentin-1和APN水平呈负相关，而Omentin-1和APN水平呈正相关。说明OSAHS合并冠心病病人的脂肪因子可能存在Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平某种平衡，平衡的破坏，可能是导致OSAHS合并冠心病发生发展的原因。

Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平可能参与了OSAHS合并冠心病的发生发展过程，脂肪因子的检测对于了解OSAHS合并冠心病疾病严重程度具有重要临床意义。