多发性骨髓瘤患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平及其临床意义

王丽，赵艳莉，金瑄，赵莉平

1.陕西中医药大学附属医院检验科，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院肿瘤一科，陕西 咸阳 712000；3.陕西中医药大学附属医院儿科，陕西 咸阳 712000；4.陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳 712000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种病因尚未明确的成熟B淋巴细胞的恶性增生性疾病，占造血系统恶性肿瘤的10%～15%、全部恶性肿瘤的1%[1]。多发性骨髓瘤具有复杂的发病因素，患者常常合并多种并发症，严重威胁其生活质量和生命安全[2-3]。本病发病机制方面的研究多集中在遗传学异常、NF-κB信号通路异常以及造血微环境与骨髓瘤相互作用等方面，且患者常常出现免疫球蛋白等多种血清指标的异常。因此，探讨有效的血清学指标以评估MM患者的病情程度、预后具有重要的临床价值[4]。本研究对血清β2-微球蛋白(β2-MG)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)在多发性骨髓瘤患者中的变化及临床意义进行了分析，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择陕西中医药大学附属医院于2017年1月至2019年10月期间收治的92例多发性骨髓瘤患者作为观察组。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《血液病诊断与疗效标准》中制定的多发性骨髓瘤的诊断标准[5]；③经实验室检查，血清M蛋白阳性，骨髓浆细胞比例在30%以上。排除合并重要脏器功能障碍和其他恶性肿瘤患者。观察组患者中男性50例，女性42例；年龄46～70岁，平均(60.82±5.61)岁；采用Durie-Salmon分期，其中Ⅰ期40例，Ⅱ期32例，Ⅲ期20例；临床分型包括Ig-G型43例，Ig-A型31例，不分泌型18例。选择同期在我院体检的90例健康志愿者为对照组，其中男性47例，女性43例；年龄40～78岁，平均(61.02±6.93)岁。两组受检者的性别、年龄等基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 多发性骨髓瘤患者均接受硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案或者环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案化疗，4～5周为一个疗程，至少两个疗程。化疗过程中同时予水化、碱化尿液、止吐、抗感染等对症处理。

1.3 观察指标 比较两组受检者、不同Durie-Salmon分期多发性骨髓瘤患者，以及多发性骨髓瘤患者化疗前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平。

1.4 检测方法 观察组患者于化疗前及化疗结束后8周抽取空腹静脉血，测定血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平，对照组则于入组次日进行检测。检测方法：抽取清晨空腹静脉血5 mL，使用离心机以3 000 r/min的速度离心10 min，取上清并保存于-70℃的条件下待测。采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6水平，采用免疫比浊法检测血清β2-MG水平(试剂盒购自天津九鼎生物有限公司)，均根据说明书操作步骤进行。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，多组间均数比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较 观察组患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组受检者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

表1 两组受检者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数92 90 β2-MG(mg/L)9.28±3.52 1.64±0.48 20.408＜0.05 TNF-α(pg/mL)168.52±41.73 79.84±23.97 17.304＜0.05 IL-6(pg/mL)106.18±31.35 42.11±14.36 17.603＜0.05

2.2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较 血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平随着MM患者Durie-Salmon分期加重逐渐增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

表2 不同Durie-Salmon分期MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

注：与Ⅰ期比较，a P＜0.05；与Ⅱ期比较，b P＜0.05。

分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期F值P值例数40 32 20 β2-MG(mg/L)5.11±1.32 7.92±2.51a 12.15±3.26ab 7.032＜0.05 TNF-α(pg/mL)98.52±21.76 129.85±35.94a 201.25±48.87ab 9.384＜0.05 IL-6(pg/mL)84.15±10.23 95.11±12.08a 120.44±19.14ab 11.353＜0.05

2.3 MM患者化疗前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较 化疗后，MM患者的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平明显低于化疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 92例MM患者化疗前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

表3 92例MM患者化疗前后的血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平比较(±s)

时间化疗前化疗后t值P值β2-MG(mg/L)9.28±3.52 6.15±2.36 5.037＜0.05 TNF-α(pg/mL)168.52±41.73 109.34±34.27 6.071＜0.05 IL-6(pg/mL)106.18±31.35 82.04±27.72 6.352＜0.05

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，属于细胞恶性增生性疾病，该病的主要病理特征是骨髓中出现无限扩增的异常浆细胞，导致机体大量合成和分泌(也可不分泌)结构均一的单克隆免疫球蛋白或其轻链，进而抑制正常免疫球蛋白的生成，患者可出现贫血、出血、反复感染、肾功能损害等临床表现[6-8]；另一方面，克隆恶变的浆细胞可以侵犯骨髓及骨质，使其发生溶骨性病变，可出现骨骼疼痛、病理性骨折等症状，严重影响患者的生活质量，并危及生命安全[9]。多发性骨髓瘤患者的预后与多种因素有关，其中Durie-Salmon分期系统被证实可以较好地反映患者病程、病情轻重及用于判断疾病的预后，因而其在临床上应用较为广泛[10]。临床症状和体征观察对多发性骨髓瘤临床诊断具有重要意义，但是更为重要的是实验室检查，如骨髓中浆细胞比例在30%以上、血清中可查到M蛋白以及白蛋白降低，X线检查可出现骨质疏松、病理性骨折等表现。不过目前尚缺乏较好的血清学指标反映MM病情的发生及发展，这也是临床上研究的热点及重点。

本研究对比了观察组与对照组受检者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平，发现观察组患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平与多发性骨髓瘤的发生有关。β2-MG是一种小分子球蛋白，其可以被血小板、多形核白细胞以及淋巴细胞分泌。β2-MG作为细胞膜上完整组织相容性抗原(HLA)的一部分，分离后以游离形式存在于细胞外液中，经过肾小球时可经毛细血管壁自由滤过，约99.9%被重吸收及分解[11]。多发性骨髓瘤患者由于瘤细胞增生、细胞周期加速以及肾脏功能的损伤可引起血清中β2-MG的升高，其血清浓度可有效反映骨髓瘤细胞克隆及其增殖活性。既往较多研究也表明β2-MG在所有与多发性骨髓瘤患者肿瘤负荷相关的参数中最为相关，可以直接反映患者体内的肿瘤负荷，与患者生存期具有密切的相关性[12-13]。

白细胞介素-6是临床上一种常见的炎症因子，其在多发性骨髓瘤发生发展中的作用被进行了深入的研究。研究发现，无论体内还是体外，IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增殖[14]。且国外有研究指出，进展期的多发性骨髓瘤患者，其体内IL-6水平更高，尤其是骨髓中的水平升高更加明显[15]。肿瘤坏死因子-α产生于单核巨噬细胞系统，是机体发生炎症反应时最早出现的细胞因子[16]；除此之外，TNF-α的功能具有多样性，还可以调节细胞增殖和分化、特异性杀伤肿瘤细胞、调节免疫功能、促进中性粒细胞吞噬等[17-18]。另有研究指出，TNF-α还是一种重要的造血负调节因子，参与调节造血干细胞和白血病细胞的生长以及增殖、分化。本研究也表明血清TNF-α在多发性骨髓瘤患者中明显升高，可能主要是由于多发性骨髓瘤细胞分泌所致，且表明TNF-α可能参与了疾病的发生、发展。首先，多发性骨髓瘤患者血清TNF-α升高的作用体现在可直接或间接增加分泌IL-6，进而刺激骨髓瘤细胞的过度生长；其次，可以通过影响淋巴细胞使正常的骨髓造血功能被抑制；再次，参与其他病理损害过程，加重患者的病情[19-20]。本研究进一步发现，随着Durie-Salmon分期的增加，血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平逐渐增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；化疗后MM患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平均显著低于化疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，也充分说明了血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平与MM的病情严重程度有关。

综上所述，多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、IL-6水平显著增高，且随病情程度加重出现升高趋势，可以用于MM的诊断及病情严重程度、预后的判断。