晚期非小细胞肺癌EGFR基因突变及其与患者临床特征的相关性

孙向飞，张晓炜，董济民

西安交通大学医学院附属西安市中心医院肿瘤科，陕西 西安 710003

晚期非小细胞肺癌患者(non-small cell lung cancer，NSCLC)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)状态是决定患者后续治疗决策的重要依据。EGFR基因突变的患者往往提示其对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物有较好疗效，因此，明确EGFR基因突变与否是TKI类靶向药物选取的重要环节[1]。本文通过回顾性分析既往经治的晚期NSCLC患者EGFR基因状态与患者临床特征之间的关系，以期为临床EGFR相关治疗决策的制定提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析西安市中心医院肿瘤科2015年1月至2018年12月收治的72例初诊晚期NSCLC患者的临床资料，其中男性42例，女性30例；年龄47～76岁，平均(61.49±8.60)岁。

1.2 纳入标准 ①初诊未治；②病理证实为NSCLC；③存在实质性脏器或骨转移灶；④初诊时有EGRR基因检测结果可查；⑤初诊时有癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(Cy211)结果可查。⑥排除同时合并其他部位恶性肿瘤患者。

1.3 研究方法 统计72例晚期NSCLC患者的EGFR基因突变情况，并统计性别、吸烟、病理类型、淋巴结转移、首发远处转移器官以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，Cy211)的检测值，分析上述指标不同情况下EGFR基因的状态，并对肿瘤标志物与EGFR之间的相关性进行分析，评价肿瘤标志物对EGFR基因突变情况的预测效能。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件对所得数据进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，理论频数小于5者，采用Fisher确切概率法，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，两两比较采用独立样本t检验。相关性采用Spearman相关系数法进行分析。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估不同肿瘤标志物对EGFR突变情况的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR基因突变情况 72例晚期NSCLC患者中EGFR基因突变32例，占44.44%。突变类型中，外显子19位突变26例(81.25%)，21外显子突变5例(15.63%)，18外显子突变1例(3.12%)。

2.2 NSCLC患者EGFR基因突变与临床特征的相关性 分析结果表明，EGFR基因突变在性别分布上差异无统计学意义(P＞0.05)。相较于吸烟者及无淋巴结转移患者，不吸烟和发生淋巴结转移患者有更高的EGFR突变率(P＜0.05)。此外，EGFR基因突变在不同病理类型肺癌患者中发生情况也不同，其中，腺癌患者发生率为51.79%，明显高于腺鳞癌的50%及鳞癌的8.33%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

确诊时，首发远处转移部位包括脑、骨、肝脏、肾上腺、对侧肺、皮肤及非区域淋巴结转移等，其中，脑转移26例，最为常见，占总例数的36.11%。此外，首发的远处转移部位不同，患者的EGFR基因率也不同，其中，首发远处转移为脑部的患者，EGFR基因的突变率最高，为76.92%(20/26)，相较于其他转移部位的患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。肿瘤标志物的表达水平与EGFR基因突变情况也有关系，分析结果表明，CEA及Cy211值正常的患者中，EGFR基因的突变率高于CEA及Cy211值升高者，差异有统计学意义(P＜0.05)，但不同NSE表达水平患者的EGFR突变率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 EGFR基因突变与患者临床特征的关系[例(%)]

2.3 首发远处转移部位与EGFR基因突变的相关性 EGFR基因突变患者中，脑转移患者26例，骨转移21例，肝转移8例，肾上腺转移7例，其他部位转移10例。Spearman相关系数法分析表明，EGFR基因突变与特定部位的转移存在一定的相关性，其中，EGFR突变与脑转移成中度正相关(r=0.491，P＜0.05)，与骨转移成中度负相关(r=-0.47，P＜0.05)。而与肝转移及肾上腺转移之间的相关性无统计学意义(P＜0.05)。其他部位的转移也成中度负相关(r=-0.359，P＜0.05)，见表2。但因其他部位转移样本量小，无法进一步分层分析。

表2 远处转移部位与EGFR基因突变的相关性

2.4 三种肿瘤标志物在不同EGFR基因状态下的表达情况 纳入的72例患者中，不同的EGFR基因状态对应的三种肿瘤标志物的表达水平也存在差异，其中，CEA及Cy211的表达均值在EGFR基因突变患者中的水平均明显低于EGFR基因野生型患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者的NSE的表达均值比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 不同EGFR基因状态下三种肿瘤标志物的浓度(±s)

表3 不同EGFR基因状态下三种肿瘤标志物的浓度(±s)

EGFR基因型EGFR突变型EGFR野生型t值P值CEA(ng/mL)6.75±3.44 14.73±14.29-3.40 0.01 NSE(ng/mL)14.86±9.95 14.13±6.37 0.85 0.39 Cy211(μg/L)9.82±7.34 28.51±24.54-4.57 0.01

2.5 肿瘤标志物CEA及Cy211对EGFR基因突变的预测作用 前面的研究已经证实CEA及Cy211在肺癌EGFR突变患者中表达减低，进一步绘制ROC曲线，结果表明，CEA单独、Cy211单独以及CEA联合Cy211用于预测EGFR基因突变，均具有较大的AUC值，提示其具有较高的预测价值，见表4和图1。

表4 ROC曲线下面积(AUC)

图1 对EGFR基因突变型预测的ROC曲线

3 讨论

2018年全球新发恶性肿瘤患者1 810万，癌因死亡人数960万。其中，肺癌的发病例数和癌因死亡例数均居前列，分别占总例数的11.6%和18.4%，是男女性最常见的恶性肿瘤[2]。目前，肺癌的治疗逐渐向精准化、靶向化方向发展，新的基因靶点的研究是肺癌当前药物研发的重要方向[3]。

EGFR基因突变是最早被发现且被用于肺部靶向治疗的靶点基因，据统计，亚洲人群中EGFR基因的突变率为30%～50%。常见的突变位点包括18、19、20及21外显子，其中，以19外显子突变及21外显子突变最为常见。对于此类携带突变的患者，临床使用吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物治疗往往可取得较好的短期疗效[4-5]。已有研究结果也显示，EGFR基因突变的患者相较于EGFR基因野生型患者，在疾病的转移及复发方面有着自身的特点，这提示EGFR基因的突变可能与疾病的一些特点相关[6-8]。

本文回顾性分析了72例既往经治的晚期NSCLC患者相关资料，一般资料的分析结果表明，EGFR基因在晚期NSCLC患者中的突变发生率为44.44%，以19外显子突变最为常见，占总突变例数的81.25%，其次为21外显子突变。在以病理类型为分类的亚组分析中，腺癌患者中的EGFR基因突变率最高，为51.79%，腺鳞癌次之，鳞癌最低，这也与既往的研究相近[9，11]。而在以性别为亚组的分析中，男女患者中EGFR基因突变情况差异无统计学意义，提示性别因素并未影响EGFR基因突变情况的发生，这与既往的相关研究结果不一致，我们分析其中样本量的偏小可能是导致结果不一致的原因之一[12-13]。而在以淋巴结情况为亚组的分析中，EGFR基因突变情况也存在差异，分析结果表明，EGFR基因突变的患者更易于出现淋巴结转移。

肺癌患者晚期常出现远处脏器转移，包括对侧肺、脑部、骨及肾上腺等均是易于转移的靶部位。本研究中，72例患者首发转移在脑部的占36.11%，其次为骨转移及肝转移。后续的相关性分析结果也表明，EGFR基因突变与脑转移呈中度正相关，但与骨转移之间呈中度负相关，这提示EGFR基因突变的晚期NSCLC患者出现脑转移的概率高于其他脏器，而EGFR基因野生型患者可能更易于出现骨转移而非脑转移。因此，对于存在EGFR基因突变的NSCLC患者，在进行并且评估师要特别留意头部影像学检查的进行，以早期发现转移灶并做出最佳处理。

CEA、NSE及Cy211是临床常见的用于筛查肺癌的肿瘤标志物，对于缺乏影像学资料的患者，肿瘤标志物的检查是肺癌筛查的重要指标。本研究对EGFR基因突变状态与上述三种肿瘤标志物异常情况之间的关系进行了分析，结果表明，CEA及Cy211在EGFR基因突变型患者中的表达水平明显低于EGFR基因野生型患者，这表明，CEA及Cy211低表达水平的NSCLC患者更有可能携带EGFR基因突变。进一步关于CEA、Cy211对EGFR基因突变预测效率的研究表明，无论单用，还是联合使用上述两个肿瘤标志物，均有较大的AUC值，这表明上述两个肿瘤标志物的表达情况可在一定程度上用于预测EGFR基因的突变发生情况，而两者联合的预测价值更大一些。

综上所述，晚期NSCLC患者中EGFR基因的突变率整体较高，EGFR基因突变与患者的临床特征相关，腺癌、非吸烟人群、淋巴结转移等临床特征的患者更易携带EGFR基因的突变。携带EGFR基因突变的NSCLC患者，更易发生脑转移，但不易于出现骨转移。此外，CEA及Cy211低表达水平与EGFR基因突变相关，可作为预测EGFR基因是否突变的参考指标。