养血清脑颗粒联合多奈哌齐对脑小血管病认知障碍的疗效观察

马春潮，郭 洁，姜 昭，汪志云

（天津市第一中心医院神经内科，天津300192）

我国是卒中大国，随着老龄化人口的到来和脑血管病危险因素的高发，脑血管疾病长期带来的危害日益增多，其中脑小血管病也越来越引起大家的重视，其基础及临床研究也取得了一定的进展，但仍然有诸多未知。脑小血管病是指各种病因导致小血管病变，从而出现一系列临床、影像及病理综合征［1］。我们所说的小血管一般指小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉。脑小血管病的具体发病机制目前尚不明确，目前根据影像学特点可以表现为新发的皮质下小梗死、腔隙、脑白质病变、扩大的血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩［2］。研究表明脑小血管病是导致血管性认知障碍最常见的原因之一，约占血管性认知障碍的36～67%［3］，发病率高，给患者及家庭、社会都带来了严重的负担。本研究旨在观察临床实践中与多奈哌齐单药治疗相比，应用养血清脑颗粒联合多奈哌齐对脑小血管病认知障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集天津市第一中心医院神经内科门诊2019 年5 月-2019 年12 月就诊的脑小血管病认知障碍患者80 例，随机分为养血清脑颗粒联合多奈哌齐联合治疗组和多奈哌齐单药治疗组两组，各40 例，其中联合治疗组男25 例，女15 例，年龄47～78 岁，受教育年限（8.98±1.58）年；单药治疗组男21 例，女 19 例，年龄 45～80 岁，受教育年限（9.02±1.74）年，并且两组患者性别、年龄、既往病史、文化程度等一般资料经统计学分析显示差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均符合脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南（2019）提出的脑小血管病认知障碍诊断标准，排除既往有认知障碍或精神障碍史、癫痫、脑外伤、严重器官功能不全、正在服用精神类药物的患者，排除内分泌代谢因素、毒物、药物、感染、外伤、神经变性病等其他原因引起的认知障碍患者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予基本的生活方式的干预，相同的脑血管病基础药物诊疗，包括抗血小板聚集、他汀类药物、血压、血糖管理等，均未服用其他有改善微循环及益智作用的药物。单药治疗组给予口服盐酸多奈哌齐［卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20070181］5 mg/次，每晚1 次口服治疗；联合治疗组在对照组基础上加用养血清脑颗粒（天士力制药集团股份有限公司，国药准字Z10960082），4 g/次，3 次/d，两组治疗时间均持续12 周，而后进行观察。

1.3 观察指标

治疗前基线和治疗后两组分别应用简易智能评估量表（MMSE）评估患者认知功能，应用日常生活能力评定量表（ADL）评估患者日常生活能力，观察治疗前后两组上述指标的评分变化情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后两组MMSE 评分比较

治疗前基线水平，两组MMSE 评分比较统计学分析t=0.334，P=0.74，差异无统计学意义；治疗后两组MMSE 评分均较前有所增高，提示认知功能改善，并且联合治疗组治疗前后差值均值显著高于单药治疗组，两组差值均值比较差异有统计学意义（P=0.032）。结果见表1。

表1 两组治疗前后MMSE 评分比较 （分，）

表1 两组治疗前后MMSE 评分比较 （分，）

组别 例数 治疗前 治疗后 差值均值单药治疗组 40 20.15±2.86 21.08±2.03 0.93±1.80联合治疗组 40 19.95±2.69 21.85±1.83 1.90±2.19 t 值 - 0.334 - -2.179 P 值 - 0.74 - 0.032

2.2 治疗前后两组ADL 评分比较

给予治疗前基线水平，两组ADL 评分比较统计学分析t=-0.277，P=0.821，差异无统计学意义；经过治疗后评分，两组ADL 评分均较前有所降低，提示生活能力改善，并且联合治疗组治疗前后差值均值改善显著高于单药治疗组，两组差值均值比较差异有统计学意义（P=0.018）。结果见表2。

表2 两组治疗前后ADL 评分比较 （分，）

表2 两组治疗前后ADL 评分比较 （分，）

组别 例数 治疗前 治疗后 差值均值单药治疗组 40 18.65±1.94 16.15±1.86 -2.50±1.45联合治疗组 40 18.75±1.99 15.50±1.53 -3.25±1.31 t 值 - -0.277 - 2.423 P 值 - 0.821 - 0.018

3 讨 论

脑小血管病临床可有急性和慢性表现，急性表现为卒中急性发作，但多数患者为慢性隐袭发展，可以表现为认知功能障碍、步态障碍、球麻痹、自主神经功能障碍、情绪障碍等，其中认知障碍是一个常见的、重要的临床表现［4］，给患者和照料者带来了严重的负担。患者认知障碍一般为缓慢进展、进行性加重，其特点是初期执行功能和注意力受损明显，患者处理复杂事情的能力降低，不能同时处理多项任务操作或明显减慢，开始时记忆力相对保留。患者认知障碍的表现也与脑小血管病病灶数量、部位、类型等密切相关。如果患者出现关键部位新发的腔隙性梗死，患者也会表现出认知障碍症状突然出现或加重。近年来对脑小血管病的研究越来越多，但是对脑小血管病认知障碍的发病机制及治疗的研究仍然较少。

脑小血管是血液循环过程中血液运输系统的一部分，可以调节脑血流、维持正常的血脑屏障、保证神经元细胞及其支持细胞的稳定，发挥正常的生理功能。一旦由于脑小血管病变出现微循环障碍，首先细胞能量供应及毒物排出受到影响，并且产生氧自由基、钙离子内流等，导致神经元细胞损伤；有的研究表明中枢神经内有害的淀粉样蛋白排出受到影响，异常沉积在脑组织内，从而加快脑组织神经元退行性变化［5］。患者前额叶皮层下环路以及长联络纤维环路受损，早期多表现以执行和注意功能受损为主要表现的皮质下认知障碍，随着疾病的进展，皮质和皮质下均受累，逐渐出现多领域的认知功能障碍。

目前认知障碍治疗常用的药物有胆碱酯酶抑制剂、NMDA 受体拮抗剂等。研究表明，血管性痴呆患者破坏了乙酰胆碱通路，造成乙酰胆碱神经递质减少，因此胆碱酯酶抑制剂可以通过减少乙酰胆碱的代谢来改善患者认知功能［6］。一项Meta 分析结果显示，应用多奈哌齐后患者ADAS-cog 评分显著优于安慰剂组［7］。有研究表明NMDA 受体拮抗剂可以改善轻到中度的血管性痴呆患者的认知功能，但整体印象评分无明显改善［8］。近几年来，诸如丁苯酞［9］、胞二磷胆碱、银杏叶制剂等药物研究中，证实这些药物能够改善轻度血管性认知障碍患者的认知功能和整体功能，但仍需进一步研究来证实。另外对于此领域的研究，包括认知康复、生活方式改善、重复经颅磁刺激等物理治疗手段以及中医药干预等的研究也在不断更新。在治疗脑小血管病认知障碍方面，中医药也发挥了一定的优势，包括中医针灸的方法，如张静萍等［10］研究表明运用针刺治疗结合认知训练的方法，也可以改善血管性认知障碍患者MMSE、Moca 量表的评分，并且临床安全可行。

养血清脑颗粒主要成分为当归、川芎、白芍、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛等，作为一个成熟的中成药制剂，具有通经活络、止痛、活血养血、散瘀、平肝等功效。该药物可以通过抗血小板聚集及抗凝作用，改善脑血流、促进微循环、改善毛细血管的通透性，减少氧化应激，能够有效维持神经元突触结构的完整性，降低神经元细胞凋亡，降低脑细胞的损伤，从而改善认知功能［11-12］。一项关于血管性认知障碍的荟萃分析表明，运用认知功能评估量表及日常生活能力评估量表进行观察，养血清脑颗粒治疗血管性认知障碍有效［13］。

本研究采用养血清脑颗粒联合多奈哌齐治疗脑小血管病认知障碍，与单独应用多奈哌齐组相比，无论从认知功能的改善还是生活能力的提高方面，结果均显示联合治疗组优于单独治疗组，并且观察过程当中未出现明显的不良事件，安全性良好。两药协同作用，可以改善小血管功能、增加神经递质，双管齐下。养血清脑颗粒可以发挥中药多成分、多靶点的优势，通过促进微循环、提高细胞血流量及氧供、改善毛细血管的通透性、减少氧化应激等对因治疗，多奈哌齐对症增加乙酰胆碱神经递质，改善突触间隙信息传递。两者治疗脑小血管病认知障碍，取得更为良好的治疗效果。

脑小血管病认知障碍仍然有许多的未知，治疗药物作用靶点、作用机制、作用效果仍然需要更大样本、更为完善的实验进行研究和证实。希望能够通过此研究为脑小血管认知障碍患者提供一种较好的治疗选择。