脑震宁颗粒治疗脑外伤综合征的Meta 分析

范建新 ，刘艳之 ，刘海霞 ，卫春红 ，王 将 ，秦雪梅 ，朱 平 ，王旭文 ，李震宇

（1.山西大学中医药现代研究中心，山西太原030006； 2.山西大学化学化工学院，山西太原030006；3.山西振东安特生物制药有限公司，山西晋中030619）

脑外伤综合征是由于颅脑神经细胞功能失调引起的综合症状，常见头晕、恶心、呕吐、失眠等症，影响患者的正常工作和学习。目前，对于创伤性脑损伤综合征西医主要是对症治疗，如止痛剂（布洛芬等）、镇静安眠药（舒安乐定等）、抗抑郁药（百忧解等）、改善脑循环药物（如倍他司汀）等。这些药物从西医角度看作用较为单一局限，长期服用容易产生药物依赖性及一定的副反应，患者通常因为药物的不良反应而被迫停药，影响其疗效［1］。而目前临床应用的中成药包括脑心舒、全天麻等药物，治疗效果也难以令人满意［2］。

脑震宁颗粒是一种纯中药制剂，由当归、生地黄、炒酸枣仁、茯苓、陈皮、竹茹、柏子仁等11 味中药经提取加工制成。临床研究表明，脑震宁颗粒对头痛、头晕有明显的治疗作用，能有效改善患者的头痛等症状［3］。然而大多数的研究存在样本数量较小、诊断和疗效评定标准不同和研究质量参差不齐等问题，在一定程度上影响了对药物疗效的客观评价，无法令人信服。Meta 分析可以对特定的效应指标进行准确而客观的评估，以解释不同研究结果之间的异质性。目前，Meta 分析已用于多种中成药的有效性分析，如丹珍头痛胶囊治疗偏头痛疗效的Meta 分析［4］、稳心颗粒治疗心律失常的Meta 分析［5］、金莲清热泡腾片治疗小儿急性上呼吸道感染的Meta 分析［6］、川草乌复方联合西药治疗类风湿性关节炎的有效性与安全性Meta分析［7］等。

脑震宁颗粒是山西振东安特生物制药有限公司的独家产品，收录于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂（第十七册）》（标准号：WS3-B-3312-98），为国家中药保护品种，2017 年被山西省卫计委、经信委、科技厅等多部门联合认定为首批“山西名药”。本研究拟采用Meta 分析方法，对40 年以来国内外关于脑震宁颗粒治疗脑外伤综合征的有效性进行研究，客观评价脑震宁颗粒对脑外伤综合征的治疗效果，为临床医生的合理用药提供支持。

1 资料与方法

1.1 文献收集

通过计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数字化期刊全文数据库和中文科技期刊全文数据库（维普）等 中 文 数 据 库 以 及 EMbase、PubMed、Cochrane Libaray、Web of Science 等英文数据库，时间为建库至 2019 年 7 月。中文检索词：“脑震宁”“脑外伤综合征”“随机对照试验”等；英文检索词：“Naozhenning”“cerebral post-traumatic syndrome”“randomized controlled trial”。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验（RCT）；②研究对象符合脑外伤综合征诊断标准。年龄、性别、种族不受限制；③疗效评定标准：所纳入的研究，其临床疗效以有效（治愈和显效）、无效（无效和加重）为判断指标，治愈为临床对应症状消失或者基本消失，显效为临床对应的症状得到显著改善，无效为临床对应症状无改善或者加重［5-10］；④干预措施：对照组给予其他药物治疗，治疗组采用脑震宁或者在对照组治疗的基础上加用脑震宁；⑤结局指标：脑外伤综合征临床综合疗效。

1.2.2 排除标准 ①动物实验；②对照组中没有与脑震宁相对应的干预措施；③治疗组的干预措施除脑震宁外，还进行了其他对照组未使用的治疗方法；④未设计对照组；⑤质量差，重要资料不完整且无法获得的文献。

1.3 研究选择和数据提取

两名文献评价员独立阅读文献，根据上述建立的纳入和排除标准筛选相关文献，通过交叉核对讨论或咨询第3 位审核人来解决可能的差异，最后提取相关的数据。

1.4 质量评价

根据Cochrane 手册提供的标准独立评价每个试验的方法学质量，尽可能从原始作者获得不明确的信息。每项研究评估的风险包括：随机序列生成、分配隐藏、参与者与评价员的盲法、结果评估盲法、失访性、选择性报告和其他偏倚。针对每项研究结果、每个评价指标按实施质量评为偏倚低风险、偏倚高风险或不确定性偏倚，并采用RevMan 5.3 软件制作偏倚风险图。

1.5 统计学方法

运用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。当研究试验组和对照组比较优越性时，选取危险比（RR）及其95%可信区间（95% CI）为效应量；当针对某个率进行单独研究即采用自身对照时，选取风险差（RD）及其95%可信区间（95% CI）为效应量。采用卡方检验对包含的研究结果进行异质性分析，若结果出现统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型。反之，研究结果出现统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型，必要时对统计结果进行亚组分析来解释异质性出现的原因。使用漏斗图对潜在的发表偏倚进行大致分析。

2 结 果

2.1 检索结果及纳入文献基本情况

按照上述文献检索方法，从以上数据库中初检得到107 篇文献，排除重复、不符合纳入标准或者满足排除标准的文献，最终纳入6 篇［8-13］文献作为研究文献，且均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量评估

图2 纳入研究文献质量评价

纳入的6 篇［8-13］文献偏倚风险情况见图 2。6篇文献均提到了随机分组，但没有解释随机方案产生的方法，也均未提到分配隐藏。同时，没有提到盲法，但是结局资料报道较为完整，因此存在的报道偏倚较小。

2.3 纳入文献的基本特征

所有研究都是在中国进行，并于1991 年-2005 年在中国期刊上发表，均为期刊文献。每项研究的样本量在30～102 例，总共纳入了736 例患者，其中治疗组377 例，对照组359 例，男性比例68.5%。6 篇文献都采用临床疗效作为结局指标。在每项试验中，试验组与对照组的基线在统计学上差异无统计学意义。文献的基本特征见表1。

2.4 结局指标

2.4.1 脑震宁治疗脑外伤综合征的有效性 本试验采取脑外伤综合征临床疗效作为结局指标，将治愈和显效统称为有效。本试验6 个RCT 报道了脑震宁对脑外伤综合征的治疗有效性，异质性检验分析显示，6 个研究间存在较好的统计学同质性（P=0.20，I2=31%），因此，采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，脑震宁治疗组与对照组对脑外伤综合征的治疗有效性差异有统计学意义（P＜0.000 01），治疗有效率的合并效应量为（RR=1.41，95%CI=1.29～1.53），森林图中的菱形符号未与无效线相交并落在无效线右侧，说明与脑复康（吡拉西坦片）等常规化学药物相比差异有统计学意义，脑震宁对脑外伤综合征的治疗效果更佳（图3）。

2.4.2 纳入文献试验结果的发表性偏倚评估 根据RevMan 5.3 软件生成的漏斗图，观察6 篇纳入文献试验结果是否存在发表性偏倚。漏斗图对发表偏倚的解释可作定性分析，不能做定量分析。理想的漏斗图左右完全对称，若生成的漏斗图左右基本对称，则认为试验数据偏倚较小；若漏斗图不对称，则可能存在发表性偏倚。当样本量比较小时，样本点位于偏下的位置，随着样本量的增加，样本点会逐渐上移。如图4 所示，纳入文献中两组药物治疗组有效性数据的漏斗图左右并不完全对称，右部部分缺失，显示这些有效性数据可能存在发表性偏倚或其他偏倚。

表1 纳入文献基本信息

图3 脑震宁疗效Meta 分析森林图

图4 纳入研究漏斗图

3 讨 论

本研究共纳入6 篇文献对脑震宁治疗脑外伤综合征的有效性进行Meta 分析，纳入病例736例，其中治疗组 377 例，对照组 359 例，Meta 分析结果显示，脑震宁对于脑外伤综合征具有明显的疗效，说明采用脑震宁治疗脑外伤综合征可改善患者临床症状。此外，均未报道有副作用，患者易接受。

传统中医学理论对脑外伤综合征的认识如下：颅脑外伤后脉络闭塞、不通则痛。病程延长，耗气伤血，气血双亏，终致心脾两虚［14］。即在正常情况下，心与肾水火既济，心气不足时，则出现心肾不交等症状，如果病程较长，肾阴虚会导致肾阳虚，出现肾的阴阳两虚症状。“脑为髓海”“髓海不足则脑转耳鸣”，即会时常伴有眩晕、耳鸣等症状。脑震宁颗粒由川芎、丹皮、竹茹等十几味中药经科学提炼加工制成，为纯中药制剂，具有凉血消瘀、安神益智、和胃降逆、清热除烦之功效［15］。本文通过对脑震宁治疗脑外伤综合征的随机对照试验进行Meta 分析，发现采用脑震宁治疗脑外伤综合征的疗效优于对照组。

临床研究文献中脑外伤综合征的疗效报道大都采用治愈、显效、无效来作为疗效指标［2，16-17］，仅有一篇采用了脑电图的峰型改善作为疗效指标［11］。由于本研究中纳入文献数量有限、均未交代盲法和分配隐藏，导致纳入文献质量较低，使本研究的结果有偏倚的可能性，从而影响了结论的可靠性。此外，本研究是对一次文献的整理，不同的临床研究中日服用量、服药疗程、显效判定依据（2 周内或3 周内未复发）不同，也对结论的可靠性有一定影响。因此，在后续研究中应该严格遵循循证医学的原理与方法，尽可能提高研究设计和方法学的质量，对照试验的设计应该遵从大样本量、采用正确的随机方法、分配隐藏和双盲法的设计原则，制定并采用统一的疗效判定标准，只有选择这样的原始文献做出的Meta 分析才更加具有说服力，更好地指导临床用药［5］。