无抽搐电休克治疗对抑郁症患者血清C反应蛋白的影响

姚静，肖文焕，吴慧

抑郁症具有高致残率，50%的患者转化为慢性病程，20%即使经过积极的药物治疗和心理干预，治疗效果仍不显著[1]。无抽搐电休克治疗(MECT)是治疗抑郁症最有效的方法之一，有效率高达70%～90%，明显高于标准的抗抑郁药[2]。尽管MECT临床疗效好，但其作用机制仍不清楚。动物研究[3]支持MECT的免疫炎症作用，例如白介素-6、8和肿瘤坏死因子α等已经作为MECT治疗有效的潜在生物标记物。目前有学者[4]发现MECT诱导免疫系统的急性短暂激活，而重复的MECT却下调免疫激活。也有研究[5]报道MECT诱导癫痫发作数小时后脑脊液和外周血中炎性细胞因子的释放增加，特别是C-反应蛋白(CRP)明显增加。王爱祯等[6]认为抗抑郁药治疗能够显著降低外周CRP水平。目前国内深入探讨不同MECT频次对抑郁症患者血清CRP影响的研究较少。本研究旨在动态监测MECT治疗期间CRP的变化轨迹。

1 对象和方法

1.1 对象 于2018年1月至12月招募同意MECT治疗的本院急性住院的抑郁症患者49例。符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)障碍结构化临床访谈抑郁症的诊断标准。排除器质性脑病、癫痫、酒精或其他物质滥用；自身免疫性疾病；炎症反应相关感染、艾滋病、过敏、怀孕或产后哺乳期；服用影响免疫条件的药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂的患者。其中13例拒绝参加，6例退出研究，最后30例符合条件的患者入组。男18例，女12例；年龄20～55岁，平均(37.10±17.90)岁；5例伴有精神病症状，9例首次发作，21例为复发住院。所有患者均签署知情同意书。本研究得到本院伦理委员会审核并批准。

1.2 方法

1.2.2 电休克治疗 在MECT治疗前了解病史，进行血常规、心电图和全胸片等检查。使用短暂脉冲恒定电流装置。采用滴定法确定癫痫发作阈值。所有患者均接受标准双侧MECT治疗，每周3次。在整个疗程期间，精神科专家根据临床状态判断是否终止MECT，平均疗程为(8.4±3.6)次。

1.2.3 血标本采集及检测 在MECT之前(基线)和第1、第3、第5和最后1次MECT后次日清晨空腹抽取血样。将静脉血样收集在EDTA管中，分离血清储存在-80 ℃冰箱直至分析。血清CRP浓度采用免疫投射比浊法测定。

1.2.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 23.0软件。采用非参数检验、Kruskal Wallis检验、Wilcoxon符号秩检验、单因素回归分析、多元回归模型分析。

2 结果

2.1 治疗前后HAMD评分比较 基线HAMD评分为(44.2±27.6)，MECT第1次、第3次、第5次和最后1次结束后HAMD评分分别为(37.5±18.0)、(27.9±10.3)、(18.5±9.7)和(10.3±4.4)，抑郁症状逐渐减轻(图1A)。HAMD分数从基线到MECT结束后降低了76.7%，30例患者中有22例(73.3%)显示有效，以此将患者分为有效组和无效组。在MECT疗程结束后，有16例(53.3%)处于缓解期，以此将患者分为缓解组和非缓解组。

2.2 治疗前后CRP水平比较 与基线CRP水平(11.2±7.0)mg/L相比，CRP水平在第2时间点(10.3±6.9)mg/L，第3时间点(9.4±6.7)mg/L，第4时间点(8.4±5.4)mg/L和第5时间点(6.7±3.2)mg/L逐渐降低(F=30.933,P<0.01)。见图1A。

2.3 CRP水平与疗效关系 缓解组16例，其中男9例，女7例。非缓解组14例，其中男9例，女5例。缓解组CRP水平在MECT疗程前后显著降低[(11.4±4.3)mg/L vs(5.8±3.2)mg/L，P<0.01]，而非缓解组在MECT前后没有显著变化[(11.0±3.6)mg/L vs(10.3±5.3)mg/L，P>0.05)]。见图1B。

MECT治疗过程中有效组第1次和最后1次CRP值有所下降[(11.0±4.9)mg/L vs (5.9±4.7)mg/L，P<0.01)]。无效组在MECT前后相比CRP水平有降低的趋势[(10.1±4.8)mg/L vs( 8.9±3.5) mg/L，P>0.05)]，但差异无统计学意义。

图1 A MECT过程中CRP水平和HAMD总分的变化轨迹；B 缓解组和非缓解组在MECT前后CRP水平的比较

注：T0=MECT前；T1=第1次MECT，T2=第3次MECT；T3=第5次MECT；T4=最后1次MECT

2.4 基线CRP水平预测MECT疗效 单因素线性回归分析显示基线CRP对MECT疗程结束后治疗效果没有预测作用(标准化β=-0.202，P=0.278)，对性别进行分层分析显示女性基线CRP水平预测MECT的疗效(标准化β=-0.536，P=0.042)，而男性没有这种发现(标准化β=0.137，P=0.553)。

采用多元回归模型控制混杂因素后(年龄和基线抑郁症状严重程度)，基线CRP仍是女性患者MECT治疗有效的预测因素(标准化β=-0.594，P=0.049)。

3 讨论

本研究发现MECT周期完成后患者的抑郁症状显著改善，伴随着CRP水平逐渐降低，表明MECT可能通过降低炎症因子浓度来改善抑郁症状；与前期文献[7]相一致。例如，庄二阳等[8]报道与健康对照组相比抑郁症患者CRP水平升高并且能够随着抗抑郁药治疗而显著降低，炎性介质的浓度变化与抑郁严重程度密切相关。Kranaster等[9]也发现抑郁症患者显著升高的细胞因子(包括CRP)经药物治疗12周后降低至正常水平。当然也有不一致的报道[10]，原因可能与不同研究方法和临床因素(如疾病特性、精神病性症状、病情的反复发作和服用药物)有关。

本研究结果显示抑郁症缓解者MECT后CRP水平显著降低，而非缓解者没有显著变化，这表明CRP水平和抑郁症的疗效相关，CRP可作为MECT疗效的替代生物标志物。这和Uher等[11]的研究结果一致。最近的一项报道[12]显示难治性抑郁症患者基线CRP水平较正常人升高，但是在第3次MECT疗程后，这些因子浓度又恢复到基线值。此外，Järventausta等[13]发现MECT对炎症因子(白介素-6)具有曲线的变化过程并且和抑郁疗效相关。Giltay等[10]报道MECT影响色氨酸-犬尿氨酸代谢途径，而代谢物具有神经保护抗炎作用，这可能是MECT抗抑郁疗效的内在机制。这些证据揭示基线高CRP水平可能是该疾病的状态标记，而细胞因子水平的降低或正常化可能是抑郁症缓解的生物标志物。

本研究还观察到基线CRP是女性抑郁症患者MECT治疗有效的预测因子，提示较高基线炎症水平与MECT后较好的临床结果相关，与Kruse等[12]研究结果一致。这有助于将来通过评估CRP水平来确定哪些女性抑郁症患者受益于MECT。此外最新证据[14]表明ECT能够诱导前海马、基底外侧和中央内侧杏仁核的结构和神经可塑性发生变化，基线时海马体积能够预测临床治疗的效果，神经发生在内的神经营养过程可能是这些结构变化的基础。因此我们推测炎症因子与神经发生交互作用，影响大脑的结构形态，从而发挥MECT的治疗效果。

综上，抑郁症患者MECT后血清CRP水平显著低于治疗前，并且和抑郁症状的改善相关，这进一步证明MECT对抑郁症产生抗抑郁效果可能是通过血清CRP变化介导的。评估治疗前CRP炎症标志物，特别是女性，可能有助于指导抑郁症患者的治疗策略。该研究亦有局限性：缺乏对照组，样本量较小，特别是在亚组分析中统计效率不足；很难客观地区分亚组，因为单一的HAMD分界点的评判标准为人为主观规定；纳入的患者在服用精神类药物，不能完全排除药物对CRP的影响；未测定MECT周期完成后一段时间(2周或1个月)血清CRP浓度，不能确定远期血清CRP水平是否继续降低或增加。