双相障碍与首发精神分裂症患者糖脂代谢的对照研究

于健瑾，陈科，付卫红，张荣珍，尹璐，高岚，陈大春

目前人们普遍认为精神障碍患者的糖脂代谢异常率显著高于普通人群，并且与多种因素相关[1-2]。双相障碍(BD)与代谢综合征(MS)的关系较为密切[3]，BD患者共病MS的发生率为30%～32%[4]，罹患风险是普通人群的1.98倍[5-6]。精神分裂症患者糖尿病、血脂异常、肥胖、猝死等并发症发生率也较高[7-8]。脂质代谢异常严重影响患者治疗的依从性[9]。而MS主要由肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压组成[10]。精神分裂症与BD患者糖脂代谢指标间的比较，国内罕有报道。既往有关精神分裂症共病代谢异常的报道多以慢性患者为对象，对首发精神分裂症(FES)患者的研究较少。为进一步评估精神疾病所带来的代谢风险，本研究以BD、FES患者为对象，探讨重性精神障碍患者糖脂代谢指标差异，为精神障碍共病MS的预防及治疗提供一定理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

来自北京回龙观医院2014年4月至2016年10月住院1周以内的患者。BD组入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)的BD诊断标准(为尽量诊断准确，不限定为首发患者)，目前为躁狂发作或抑郁发作；②年龄为18～50岁；③本次抗抑郁药或情感稳定剂使用不超过14 d。排除标准：①严重躯体疾病和内分泌疾病；②脑器质性精神障碍；③物质依赖；④孕妇和哺乳期妇女。FES入组标准：①符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准，而首发定义采用Lieberman标准[11]；②年龄18～50岁；③病程≤60个月；④患者既往未使用过抗精神病药或使用时间少于14 d；排除标准：同BD组。同时入组来自周边社区既往和目前无任何精神障碍的汉族居民作为正常对照组。入组标准：①年龄18～50岁；②无任何精神病发作史及精神病阳性家族史；排除标准：同BD组。本研究经北京回龙观医院伦理委员会批准，研究对象或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 入组者经10～12 h禁食于清晨空腹抽取外周静脉血10 ml，置于促凝管内静置0.5 h，3 000 r/min离心，提取血清，-80℃冰箱内保存。采用氧化酶法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FG)、胰岛素浓度(INS)，稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹胰岛素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5，用于评估胰岛素抵抗情况。

1.2.2 人体测量学指标测定 于清晨空腹测量入组者身高、体质量、腰围、臀围，计算体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)。

1.2.3 临床症状评估 BD抑郁亚组使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估抑郁的严重程度。HAMD共17个条目，7～17分为轻度抑郁；18～24分为中度抑郁；>24分为重度抑郁。总分越高，抑郁症状越严重。BD躁狂亚组应用贝克-拉范森躁狂量表(BRMS)评估躁狂症状。BRMS可评估患者躁狂状态，共11项评价指标。0～5分为基本无异常；6～10分为轻度躁狂；11～21分为强烈或明显躁狂；≥ 22分为严重或晚期躁狂。评分越高，患者躁狂越严重。阳性和阴性症状量表(PANSS)用于FES患者症状的评估，包括30个条目，其中阳性和阴性症状各7个条目，一般精神病理症状16条。每个条目1～7级评分，主要评估FES患者的疾病严重程度。评分越高，症状越重。研究开始前对评估人员进行量表一致性培训，组内相关系数(ICC)≥0.75。

2 结果

2.1 一般人口学资料比较

BD组150例，FES组102例，正常对照组156名，3组性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义(P>0.05)。BD组病程高于FES组(P<0.01)。见表1。

2.2 各组糖脂代谢指标比较

3组BMI、WHR、FG、TC、HDL、LDL、TG差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。BD组BMI高于FES组，FG、HDL、TC低于FES组；BMI、TG、HDL高于正常对照组，TC、LDL低于正常对照组。FES组WHR低于正常对照组，FG、TC、HDL高于正常对照组。3组间INS、HOMA-IR差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 BD、FES糖脂代谢指标与临床特征相关因素

BD组中，FG与患者年龄呈正相关，与受教育年限呈负相关，与总病程呈正相关；TC与年龄呈正相关，与受教育年限呈负相关；LDL与年龄呈正相关(P<0.05或P<0.01)。BMI、WHR、HDL、TG、INS、HOMA-IR与年龄、受教育年限、总病程、HAMD及BRMS评分无显著相关(P>0.05)。FES组中，FG、HOMA-IR与年龄呈正相关；HDL与年龄呈正相关(P<0.05或P<0.01)；BMI、WHR、TC、LDL、TG、INS与年龄、受教育年限、总病程及PANSS评分无显著相关(P>0.05)。见表3。

表1 人口学及临床资料比较例数,%)

表2 各组代谢指标比较

注：*P<0.05,**P<0.01;F1/Z：3组对比，F2：BD组vs正常对照组，F3：FES组vs正常对照组，F4：BD组vs FES组

表3 BD组及FES组代谢指标与临床特征相关性(r值)

注：*P<0.05，**P<0.01

3 讨论

重性精神障碍共病MS严重影响患者服药的依从性，导致精神障碍复发的机会增加，同时增加罹患心脑血管疾病的风险，影响患者的生活质量，减少寿命[12]。本研究结果显示，BD组BMI、HDL、TG高于正常对照组，TC、LDL低于正常对照组。可能与BD患者饮食不规律、内分泌紊乱以及交感神经系统失调等因素有关，尤其是TG的增高受饮食量增大的影响[13]，易导致BD患者肥胖的发生。HDL作为心血管疾病的保护因素，当BD患者机体出现行为紊乱，如过度疲劳、休息不当、饮食不合理的情况时，作为一种机体防御机制，HDL水平随之增高。BD患者TC较正常人低，可能与机体处于应激状态时肠道吸收TC含量减少，从而导致低胆固醇血症。另因LDL是血液中TC含量最多的脂蛋白(含TC约50%)，故血清LDL的降低与TC的降低水平呈平行关系。当LDL、TG与HDL的数量比例失调时，就会打破正常的血脂代谢平衡，多余的血脂在血管壁上附着沉积，逐渐形成粥样硬化，导致心脑血管病的发生概率增加[14]。本研究结果表明BD患者血脂MS风险更为突出，提示在预防BD患者MS时应更多关注脂代谢异常。

本研究以FES为研究对象，以减少混杂因素对研究结果的影响。结果表明FES组FG、TC、HDL高于正常对照组，WHR低于正常对照组。已有多篇文献[15-16]报道关于精神分裂症患者共病糖尿病的情况，一方面研究发现一种类似酪氨酸羟化酶-Ins-胰岛素样生长因子聚集于11号染色体短臂 (11p15)，此处可能是糖尿病的易患位点基因，而精神分裂症也与11号染色体连锁相关[17]。由此证明，两种疾病存在某些共享基因或位点，导致精神分裂症患者更容易患糖尿病。另一方面，精神分裂症患者受症状影响，大多伴有紧张、恐惧的焦虑情绪体验，相关机制表明焦虑紧张情绪的体验源于下丘脑，焦虑本身可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，使肾上腺分泌的糖皮质激素水平增加，导致血糖升高。当患者出现焦虑情绪，交感神经活动增强，外周儿茶酚胺水平升高，引起脂蛋白脂肪酶活性升高，进而高活性的脂蛋白脂肪酶导致血中游离脂肪酸水平的升高，而游离脂肪酸可转变为胆固醇，最终导致血液中TC水平升高。同时高血糖水平可进一步导致TC增高。HDL在机体处于应激状态下，处于对机体的保护功能，会随之增高。WHR是预测MS的重要指标，我们的结果显示FES组WHR小于正常对照组，与既往研究结果不同，考虑原因是本研究入组FES患者病程短，处于急性期，进食紊乱或日常活动异常等症状影响。既往研究[18]显示FES患者FG高于对照组；与本研究结果一致。进一步说明未用药FES患者存在糖脂代谢紊乱。Wu等[19]报道FES患者BMI与对照组无差异，与本研究结果相似。本研究结果表明FES存在代谢异常风险，糖类、脂类代谢异常同时突出，糖脂类异常也同时预测精神分裂症患者并发脑血管疾病的风险明显增加。

目前国内外比较BD与FES代谢指标差异的报道较少。本研究结果显示BD患者BMI高于FES患者，FES患者TC、HDL、FG高于BD患者。BMI是MS主要危险因素之一，提示BD患者患MS的风险高于FES患者。本研究BD患者情绪波动大及生活方式(如暴饮暴食或进食量少、活动增多或减少)的改变均可导致BMI及血脂异常，从而导致BD组BMI高于FES。而FES相比BD患者更易焦虑、紧张、恐惧，由于恐惧及焦虑的体验易导致人体摄入食物后血糖快速升高，同时儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等神经递质及中枢神经系统、5-羟色胺、多巴胺与前列腺素A影响胰岛素的分泌，胰岛素耐受及糖利用度下降，影响胰岛素对脂类代谢的调节作用，最终使脂类分解加强和脂类代谢异常。FES患者血糖及血脂水平高于BD组，提示FES组出现糖脂代谢风险性更高。

进一步分析BD与FES糖脂代谢的相关因素，两种疾病的部分代谢指标均与年龄呈正相关。年龄会对代谢指标如血糖产生一定影响。随年龄增加，血糖水平上升的风险性越大。FG异常人群冠心病和脑卒中发病风险比血糖正常人群高。BD患者教育年限与代谢指标呈负相关，可能为在不同年龄段，受教育年限长的患者对健康知识的理解程度、疾病治疗方法的配合和营养膳食的搭配等方面均有更高层次的接纳。总病程与FG呈正相关，BD患者脂类代谢异常导致体质量增加，与FG升高有关。本研究代谢各项指标与PANSS、BRMS及HAMD评分无明显相关，提示判断出现代谢风险的可能，应该关注一般人口学资料，高年龄组及受教育年限偏低、患病时间长的患者需加强代谢指标监测，以便及早发现代谢异常风险。

综上，罹患BD患者易出现脂类代谢异常，而FES患者更易出现糖脂异常，导致MS风险性更高。本研究不足之处：虽然为避免混杂因素，入组BD患者病程长于FES患者，但仍不能完全排除既往药物对代谢指标的影响；样本量偏小，可能对统计结果产生影响。将来还需进一步扩大样本量，纵向动态探讨重性精神障碍代谢异常的情况。