盐酸美金刚对重性抑郁症患者血清脑源性神经营养因子及临床疗效的影响

容丽娜，刘涛，殷孟冬，刘毅

重性抑郁症(MDD)终生患病率高达15%～20%，是导致残疾的主要原因[1]。MDD的发病机制极其复杂，根据传统的单胺递质学说开发出多种抗抑郁药，如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)[2]。舍曲林作为SSRIs类抗抑郁药，是目前治疗抑郁症的一线药物，但见效较慢[3]。近年来，有学者[4]认为谷氨酸能系统尤其是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活可能是其重要原因之一。有研究[5]表明，NMDA受体拮抗剂(氯胺酮)具有快速强效的抗抑郁作用，但也出现了严重的不良反应。盐酸美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，能降低谷氨酸兴奋性毒性，但不影响谷氨酸正常的生理功能。国外临床研究[6]发现，盐酸美金刚与舍曲林联合使用比单用舍曲林能更快、更有效地改善抑郁症患者的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分及临床症状。但也有学者[7]认为盐酸美金刚并不能增强抗抑郁药的疗效。脑源性神经营养因子(BDNF)对神经细胞的生长发育及保护修复有重要作用[8]。研究[9]发现抑郁症患者血清中BDNF含量显著低于正常人。大量治疗手段提高患者血清中BDNF含量后能显著改善抑郁症患者的病情[10]。研究[11]发现盐酸美金刚能改善血管性痴呆患者的认知能力及行为能力，其原因可能与提高患者血清中BDNF有关。目前国内关于盐酸美金刚辅助舍曲林治疗MDD的临床研究较少。因此，本研究旨在观察盐酸美金刚对MDD患者血清BDNF及临床疗效的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选自2016年6月至2018年6月在我院精神科治疗的MDD住院患者120例。入选标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)MDD的诊断标准；HAMD总分>28分；年龄18～70岁。排除标准：孕期或哺乳期妇女；严重躯体疾病；神经功能异常；药物或酒滥用；对本研究药物过敏；近2周有抗精神病药使用史；本人撤销知情同意书。将入组者随机分为研究组与对照组。

本研究经本院医学伦理委员会审批，所有研究对象签署知情同意书后纳入研究。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有入组者均采用舍曲林药物治疗，初始剂量为50 mg/d，最大剂量不超过200 mg/d。研究组在舍曲林治疗剂量上每天增用盐酸美金刚20 mg/d，对照组每天增用安慰剂(医用淀粉)，共治疗6周。

1.2.2 量表评定 由两名精神专科医师(主治医师以上职称)对所有研究对象在治疗前、治疗后2、4、6周使用HAMD和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行精神症状评分(量表一致性检验Kappa≥0.90)。治疗6周后使用治疗中出现的症状量表(TESS)评估患者的不良反应。

1.2.3 实验室指标检查 所有受试者于治疗前及治疗第2、4、6周结束前一日晚间禁食，次日清晨分别自肘静脉处空腹取血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清。采用ELISA试剂盒用于BDNF的测定(单位pg/ml)。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗过程中有15例患者脱落(8例失访、7例撤销知情同意书)，105例患者完成研究。其中对照组53例，研究组52例。两组在性别、年龄、病程、受教育年限、舍曲林用药剂量上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般及临床资料比较例数)

2.2 两组HAMD和HAMA评分比较 治疗前两组HAMD和HAMA评分差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗2周、4周、6周后，两组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。两组HAMD总分经重复测量方差分析：时间效应(F=106.558,P=0.000)、分组效应(F=5.783,P=0.017)、时间和分组交互效应(F=19.101,P=0.000)均显著。两组HAMA总分经重复测量方差分析：时间效应(F=126.659,P=0.000)、时间和分组交互效应(F=23.656，P=0.000)显著，分组效应(F=4.357，P=0.237)不显著。见表2。

表2 两组治疗前后HAMD、HAMA评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，△P<0.05

2.3 两组血清BDNF水平比较 治疗前两组血清BDNF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周、4周、6周后，两组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。两组BDNF水平经重复测量方差分析：时间效应(F=92.756，P=0.024)、时间和分组交互效应(F=22.356，P=0.000)显著，分组效应(F=5.469，P=0.234)不显著。两组患者在治疗后各时点BDNF水平较基线显著增高且BDNF水平随着治疗时间延长而增高，研究组BDNF水平较对照组增高更明显。见表3。

2.4 两组不良反应比较 治疗后，两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后BDNF水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，△P<0.05

表4 两组不良反应比较(例数，%)

2.5 研究组血清BDNF与HAMD、HAMA评分的相关性分析 经Pearson相关分析发现，研究组血清BDNF增加率与HAMD减分率呈正相关(r=0.296，P=0.039)，与HAMA减分率无明显相关(r=0.157，P=0.051)。

3 讨论

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，其受体分为离子型、代谢型和自身受体3种类型。离子型受体又可分为3个亚型，即NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体和海人藻酸(KA)受体[12]。NMDA受体拮抗剂能够激活哺乳动物雷帕霉素(mTOR)信号通路及促进突触后蛋白的合成[13]。NMDA受体拮抗剂在拮抗NMDA受体后，短期内大量谷氨酸诱导AMPA受体代偿性激活，从而快速有效发挥抗抑郁作用[14]。研究[15]证实静脉滴注亚麻醉剂量氯胺酮能快速有效改善MDD症状，但也存在成瘾性。盐酸美金刚是一种亲和力比氯胺酮低的非竞争性NMDA受体拮抗剂。相对于氯胺酮，盐酸美金刚不良反应更小，能口服，还更容易透过血脑屏障。盐酸美金刚能通过拮抗NMDA受体，增强神经可塑性。动物实验[16]证实，盐酸美金刚与抗抑郁药有协同作用。本研究发现，在MDD患者中，盐酸美金刚与舍曲林的联合运用比单用舍曲林效果更佳，能更快、更有效改善MDD患者的症状。此研究结果与Ferguson等[17]结果比较一致。但也有学者[7]认为盐酸美金刚并不能增强抗抑郁药的疗效。其结论不一致的原因，可能与研究所用的药物剂量及样本量小有关。Ferguson 等使用盐酸美金刚的初始剂量为20 mg/d，后期剂量为30～40 mg/d，患者均能耐受试验。本研究所用剂量20 mg/d是可用的最高剂量。在此剂量下使用美金刚是安全、可耐受的。

BDNF为神经元分化、成熟以及突触的可塑性提供营养支持。BDNF 缺失的突变体小鼠表现为突触缺失，提示BDNF可能在突触缺失和神经元萎缩中起到重要作用[18]。本研究中，研究组在盐酸美金刚6周的辅助治疗后，其体内血清中BDNF的水平显著上升，血清BDNF增加率与HAMD减分率存在正相关，与氯胺酮治疗MDD能升高血清BDNF的结果相似。

动物实验[19]证实，盐酸美金刚能促进BDNF及其特异性结合酪氨酸蛋白激酶受体TrkB mRNA的表达。此外，NMDA受体拮抗剂能抑制真核细胞延长因子2的磷酸化，从而导致BDNF表达增多[20]。血浆中BDNF水平的增高，往往意味着突触可塑性的增强，这可能是盐酸美金刚快速抗抑郁作用的重要机制之一。

本研究样本量较小，随访时间较短，因此盐酸美金刚对复发或者少见患者的治疗效果还不一定有效。盐酸美金刚联合舍曲林治疗MDD的长期不良反应也没有得到充分的评估。此外，患者以前的药物治疗也可能影响结果。因此，本课题组仍然需要更深入更全面的研究。