PTC患者血清E-Cad与临床病理因素的相关性研究

周淑平 唐文杰 王鹏

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）好发于女性，是临床最为常见的甲状腺癌，约占甲状腺恶性肿瘤的70%[1]，主要表现为甲状腺肿大或结节，早期结节可随患者吞咽运动上下移动，若其颈部伴淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。近年来，PTC发病呈年轻化趋势，患者数量也逐渐增加，更重要的是，PTC难以和良性结节进行分辨，一经确诊需给予及时治疗，避免延误最佳治疗时机，但单纯放化疗效果均不甚理想，临床多采取手术彻底切除病灶，从而保障患者术后生存率。研究显示，PTC患者颈部伴淋巴结转移率高达90%，有淋巴结转移相比无淋巴结转移情况更加严峻，死亡率在其30倍左右[2]，且多数患者常伴颈部淋巴结的转移，可对自身预后造成消极影响，因此需对临床相关指标进行有效监测。研究发现，带有E-钙黏连蛋白（E-cadherin，E-Cad）的肿瘤组织会入侵周围，其异常表达会让肿瘤发生转移的风险增加，严重影响患者的生命安全[3]。E-Cad是位于上皮组织的一种粘附蛋白，癌症转移可造成E-Cad功能或表达缺失[4]，目前，临床上多使用E-Cad诊断不同类型乳腺癌，对PTC患者血清E-Cad与病理因素相关性的报道较少，本文收集我院2017年2月—2018年2月80例行甲状腺手术患者的临床资料，通过分析E-Cad水平与PTC患者性别、年龄、淋巴结转移等多项临床病理因素的相关性，以期为PTC的病情评估及病因病机研究提供一定参考意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究组男16例，女34例，年龄24～75岁，平均年龄（47.62±8.58）岁，病程1～10年，平均病程（5.58±1.02）年，肿瘤大小0.25～4.58 cm，平均肿瘤大小（1.57±0.21）cm，根据国际抗癌联盟（UICC）第6版甲状腺癌分期分级标准[5]，进行病理分级和临床TNM分期：1级33例、2级17例；临床TNM分期：Ⅰ期18例、Ⅱ期12例、Ⅲ期11例、Ⅳ期9例；疾病类型：经典型23例、滤泡亚型16例、其他亚型11例。纳入标准：年龄＞18岁者；经手术确诊为PTC者；临床资料完整详实者；排除标准：合并严重肝肾功能不全者；合并其他恶性肿瘤者；合并严重代谢性疾病者；入院前经过放疗或化疗等治疗者。所有人员均自愿签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会通过。

1.2 治疗及检测

手术方法：PTC患者接受甲状腺切除治疗，根据其具体情况实施手术，11例行甲状腺全切术（充分暴露患者甲状腺，切除全部病灶及组织）；31例行患侧+峡部切除术或对侧大部全切术（暴露患侧甲状腺叶，切除患侧腺叶与峡部，或进行对侧腺叶大部分切除）；8例行患侧＋峡部切除术（暴露患侧甲状腺叶，切除患侧腺叶与峡部）。检测方法：于清晨采集研究组（术前）、结节组及对照组人员空腹状态下的外周静脉血3 mL，离心20 min后收集血清，取1 mL血清标本放于EP管中，置于-20℃保存待用，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定受检者血清E-Cad水平，检测采用ELISA试剂盒（美国R&D公司）。

1.3 分组及方法

分组方法：经手术确诊为PTC患者50例分为研究组，其它30例良性结节患者为结节组，选取25名健康志愿者为对照组，比较研究组、结节组及对照组三组人员血清中E-Cad水平。研究方法：收集研究组患者的临床基础资料及病理资料，包括性别、年龄、体质量指数、组织类型、肿瘤直径、淋巴结转移、病理分期、病灶、钙化、腺外侵犯、疾病进展等。

1.4 统计学分析

本次研究数据选用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，其中拟合正态分布的计量资料采取（）表示，多组间E-Cad水平对比进行单因素方差分析（组间两两比较进行LSD-t检验），研究组相关资料分析进行独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清E-Cad水平比较

研究组血清中E-Cad水平（0.048±0.003）ng/mL，明显高于结节组的（0.023±0.004）ng/mL和对照组的（0.021±0.003）ng/mL，差异有统计学意义（F=802.338，P＜0.001），E-Cad在结节组的含量与对照组的含量之间差异无统计学意义（t=1.960，P=0.056）。

2.2 不同病理因素的血清E-Cad水平比较

不同体质量指数、组织类型、肿瘤直径、病灶数目、疾病进展的PTC患者血清E-Cad水平比较无统计学意义（P＞0.05），而女性、年龄＜40岁、有淋巴结转移、Ⅲ＋Ⅳ期、有钙化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平明显高于男性、年龄≥40岁、无淋巴结转移、Ⅰ＋Ⅱ期、无钙化、无腺外侵犯的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

3 讨论

一方面，PTC位于各类癌症病发之首，其首发症状多为颈部无痛性肿块，可随吞咽上下移动，部分患者伴有声音嘶哑、吞咽困难及压迫感等，易并发窒息、喉上神经受损、低钙等症状，严重影响其日常生活及生命安全，且目前其发病率呈上升趋势，可对医疗资源造成极大浪费[5-6]；另一方面，PTC肿瘤生长速度较为缓慢，潜伏期长，但其早期无明显疼痛症状，不易被发现，多数患者诊断时均已发生颈部淋巴结转移，可加重患者病情及身体负担，大大增加临床治疗难度，并对其预后造成消极影响。目前，多应用超声、穿刺活检等方法诊断PTC，但穿刺活检在辨别患者结节良恶性、病理分期方面具有局限性。癌症患者血清E-Cad升高受凋亡细胞的增加、恶性细胞募集及蛋白水解酶活性的增强的影响，认为E-Cad升高在肿瘤的进展中具有指标性意义。此外，E-Cad被证实与肿瘤侵袭密切相关，临床动态监测患者的血清E-Cad水平，有助于提高PTC检出率及准确率。孙振宇等[7]表明，PTC颈部淋巴结转移率为30%～80%，本研究结果显示，淋巴结转移率高达58%，提示PTC患者发生淋巴结转移的可能性较高。

表1 血清E-Cad水平与不同病理因素的关系（）

表1 血清E-Cad水平与不同病理因素的关系（）

临床病理因素 例数[例（%）]E-Cad水平（ng/mL） t值 P值性别男16（32.00） 0.048±0.003女34（68.00） 0.051±0.002 4.196 0.000年龄≥ 40岁 20（40.00） 0.047±0.003＜ 40 岁 30（60.00） 0.051±0.004 3.810 0.000体质量指数≥ 26 kg/m2 24（48.00） 0.048±0.001＜ 26 kg/m2 26（52.00） 0.049±0.004 1.188 0.241组织类型经典＋滤泡亚型 39（78.00） 0.047±0.004其他亚型 11（22.00） 0.045±0.003 1.536 0.131肿瘤直径≥ 1 cm 35（70.00） 0.048±0.002＜ 1 cm 15（30.00） 0.047±0.001 1.833 0.073淋巴结转移有29（58.00） 0.051±0.004无21（42.00） 0.045±0.003 5.789 0.000病理分期Ⅰ + Ⅱ 30（60.00） 0.046±0.003Ⅲ + Ⅳ 20（40.00） 0.052±0.005 5.308 0.000病灶单38（76.00） 0.047±0.002多12（24.00） 0.048±0.003 1.331 0.189钙化有37（74.00） 0.052±0.004无13（26.00） 0.046±0.002 5.161 0.000腺外侵犯有16（32.00） 0.051±0.002无34（68.00） 0.048±0.002 4.948 0.000疾病进展有2（4.00） 0.050±0.004无48（96.00） 0.048±0.003 0.916 0.364

本文检测E-Cad在PTC患者、良性结节患者和正常人血清中的水平，结果显示PTC患者血清E-cad水平显著高于良性结节患者和正常人，与孙琳等[8]研究结论相似。本研究分析不同病理因素的E-Cad水平，结论显示，E-Cad水平与患者性别、年龄、淋巴结转移、病理分期、钙化、腺外侵犯等有关，女性、年龄＜40岁、有淋巴结转移、Ⅲ＋Ⅳ期、有钙化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平更高，上述因素均可导致患者整体预后变差。考虑原因有，E-Cad属于介导细胞间相互聚集的粘附分子，在血清中可被检测到；此外，在一些有关肿瘤转移和发展的报道中均显示血清E-Cad水平增高，并表明血清E-Cad高表达可作为评价肿瘤的独立指标，E-Cad蛋白分解后会出现一种可溶性E-Cad，可溶性E-Cad可在细胞外基质环境和血液中扩散，作为一个旁分泌信号传递分子，激活或抑制多重信号途径并参与肿瘤生长的多个环节，其出现表明细胞表面分子可能存在功能障碍，可逐渐损毁细胞间的黏附功能，继而降低细胞间的聚合，在肿瘤的发生、发展、转移中起着重要的作用。邱堃等[9]表明，PTC好发于20岁以下儿童及30～40岁女性，考虑原因为，部分患儿曾进行颈部x线治疗，一定程度上增加患癌风险，而临床经验提示女性PTC发生率更高，一方面，女性激素通过受体可直接作用于甲状腺，癌组织对女性激素更加具有依赖性；另一方面，乳腺癌中99%为女性，发病率较高，继发PTC的可能性明显高于男性；既往报道说明，E-cad异常表达在肿瘤的浸润及转移以及协同促进肿瘤的发生、发展中具有重要作用，不断影响着PTC的发生与进展。郭文若等[10]提示E-cad能辅助诊断PTC，进一步提高PTC诊断准确率，可对患者预后进行有效评估，有利于针对性给予其后续治疗。刘国岩[11]、游淑红等[12]研究表明，PTC合并微钙化与不良临床病理特征密切相关，甲状腺结节内伴微钙化是颈部淋巴结转移的独立预测指标，癌结节内合并微钙化时，其发生颈部淋巴结转移的可能性将变大；腺外侵犯作为PTC预后的独立危险因素，肿瘤进展到一定阶段正常的组织结构被破坏，基膜破损或缺失，肿瘤血管发生浸润都会引起E-Cad更快速、有效地释放到血液中，可推测PTC在进展过程中发生组织结构被破坏的情况，因而导致患者血清中E-Cad水平明显升高，从而出现E-Cad组织表达低而血清含量高的现象。另有研究证实，腺外侵犯少，淋巴结转移率低，患者预后较好[13]。由于本文研究患者数量偏少，血清E-Cad对PTC的作用和临床意义还需进行更深入的探索。

综上，血清E-Cad在PTC中水平较高，能应用于临床诊治疗工作，且E-Cad水平与患者病理因素密切相关，或可作为PTC预后评估的有效指标。