类风湿关节炎患者穿透素-3、同型半胱氨酸水平变化及颈动脉粥样硬化的影响因素

黄佩琼

【摘要】 目的：檢测类风湿关节炎（RA）患者血清穿透素-3（PTX-3）、血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平，并探讨RA患者颈动脉粥样硬化的相关因素，以期达到对RA患者心血管疾病早期发现和预防的目的。方法：选取2015年10月-2016年10月于贵州医科大学附属医院就诊的47例RA患者，并选择30例体检正常的健康者。依据颈动脉超声测得的颈动脉内膜中层厚度（cIMT）将RA患者分为斑块组（cIMT>0.9 mm）19例及无斑块组（cIMT≤0.9 mm）28例。采集空腹静脉血测定PTX-3、Hcy、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、类风湿因子（RF）和血沉（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP抗体）等指标。分析RA患者PTX-3、Hcy、LDL、RF、抗-CCP抗体、病程与cIMT的关系。结果：斑块组及无斑块组PTX-3、Hcy水平均高于对照组，斑块组PTX-3、Hcy水平均高于无斑块组，差异均有统计学意义（P<0.05）。斑块组LDL、RF、抗-CCP抗体、cIMT水平均高于无斑块组，病程明显长于无斑块组，差异均有统计学意义（P<0.05）。PTX-3、LDL、抗-CCP抗体、RF、Hcy、cIMT是RA患者颈动脉粥样硬化的影响因素。RA患者抗-CCP抗体、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy与cIMT均呈正相关，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：RA患者血清PTX-3和血浆Hcy水平与颈动脉粥样硬化程度密切相关，二者可能参与RA患者颈动脉粥样硬化的发生、发展过程，随着颈动脉粥样硬化斑块的形成，PTX-3和Hcy水平逐渐升高。

【关键词】 穿透素-3 同型半胱氨酸 类风湿关节炎 颈动脉粥样硬化

[Abstract] Objective： To examine the levels of serum pentraxin-3 （PTX-3） and plasma homocysteine （Hcy） in RA patients and discuss the related factors of carotid atherosclerosis， so as to reach the objective of early detection and prevention of CVD in RA patients. Method： This study enrolled 47 RA patients from October 2015 to October 2016 in the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， and 30 healthy people with normal physical examination were selected. According to the carotid intima-media thickness （cIMT） measured by carotid ultrasound， RA patients were divided into 19 cases in the plaque group （cIMT>0.9 mm） and 28 cases in the non-plaque group （cIMT≤0.9 mm）. Fasting venous blood was collected to determine PTX-3， Hcy， tdglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein （HDL）， low density lipoprotein （LDL）， rheumatoid factor （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， anti-cyclic citrullinated peptide antibody （anti-CCP antibody） and other indexes. The relationships between PTX-3， Hcy， LDL， RF， anti-CCP antibody， course of disease and cIMT in RA patients were analyzed. Result： The levels of PTX-3 and Hcy in the plaque group and the non-plaque group were higher than those of the control group， and the levels of PTX-3 and Hcy in the plaque group were higher than those of the non-plaque group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of LDL， RF， anti-CCP antibodies and cIMT in the plaque group were higher than those of the non-plaque group， and the course was significantly longer than that of the non-plaque group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. PTX-3， LDL， anti-CCP antibody， RF， Hcy， cIMT are the influencing factors of carotid atherosclerosis in RA patients. Anti-CCP antibody， disease course， PTX-3， RF， LDL， Hcy were positively correlated with cIMT in RA patients， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The levels of serum PTX-3 and plasma Hcy in patients with RA is closely related to the degree of carotid atherosclerosis. They may be involved in the development and progression of carotid atherosclerosis in RA patients. With the formation of carotid atherosclerotic plaques， the levels of PTX-3 and Hcy gradually increase.

[Key words] Pentraxin-3 Homocysteine Rheumatoid arthritis Carotid artery atherosclerosisFirst-authors address： Hubei University of Science and Technology， Xianning 437100， China

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症疾病，全世界约有1%的人口患有本病。伴随RA而来的通常是死亡率增加，预期寿命缩短，RA的标准化死亡率为1.28%～3.00%[1]。RA患者死亡的主要因素为合并感染、心脑血管疾病等，而动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理基础[2]。流行病学调查表明，动脉粥样斑块进展程度与血液循环中Hcy含量增加具有相关性，可能与血液促凝性、炎性反应、血管内皮细胞功能紊乱、氧化应激反应及脂质过氧化物水平升高等因素有关[3]。Gurel等[4]发现，PTX-3 mRNA在低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量高的非糖尿病白细胞和脂肪组织中表达水平升高，表明在动脉粥样硬化过程中，PTX-3与LDL激发的炎症反应和氧化应激反应有关。本研究拟探讨RA患者血浆Hcy、血清PTX-3水平及颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）与相关指标的关系，分析Hcy和PTX-3在RA患者发生颈动脉粥样硬化过程中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年10月-2016年10月于贵州医科大学附属医院门诊及住院治疗的RA患者47例，并选取同期于笔者所在医院健康体检中心体检的健康者30例。纳入标准：符合2010年美国风湿病学会修订的RA诊断标准[5]。排除标准：合并急性感染、急性创伤、恶性肿瘤、其他自身免疫性疾病;吸烟、BMI>30 kg/m2;患有高血压、糖尿病;伴有心肝肾疾病;正在服用噻唑烷二酮类或影响脂类代谢药物。RA患者中男女分别为15、32例;年龄（57.3±11.4）岁;病程（32.6±10.6）个月;依据cIMT分为斑块组（cIMT>0.9 mm）19例及无斑块组（cIMT≤0.9 mm）28例。将健康者作为对照组，男女分别为11、19例;年龄（58.32±9.36）岁。

1.2 方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、病程、体重指数（BMI）、低密度脂蛋白（LDL）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP抗体）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、DAS28评分及颈动脉内膜中层厚度（cIMT）等相关资料。

1.3 观察指标及评价标准

比较斑块组、无斑块组及对照组血清PTX-3、血浆Hcy水平。分析RA患者颈动脉粥样硬化的影响因素及各指标与cIMT的相关性。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，多组间比较采用F检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验;RA患者颈动脉粥样硬化的影响因素采用Logistic回归分析;RA患者各指标与cIMT的相关性采用Spearman秩相关，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组PTX-3和Hcy水平比較

斑块组PTX-3和Hcy水平均显著高于无斑块组和对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。无斑块组PTX-3和Hcy水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 RA患者颈动脉粥样硬化单因素分析

斑块组LDL、RF、抗-CCP抗体、cIMT、PTX-3、Hcy水平均高于无斑块组，差异均有统计学意义（P<0.05）。斑块组病程明显长于无斑块组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 RA患者颈动脉粥样硬化多因素分析

PTX-3、LDL、抗-CCP抗体、RF、Hcy、cIMT是RA患者颈动脉粥样硬化的影响因素，见表3。

2.4 各指标与cIMT的相关性

抗-CCP抗体、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy与cIMT均呈正相关，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

PTX-3是炎症标志物，属于长链穿透素超家族成员，该家族还包括CRP和血清淀粉样P物质。既往研究表明，CVD患者的PTX-3含量显著增加[6]。Patel等[7]通过研究包括PTX-3在内的一系列心衰标志物，最终发现，PTX-3高水平表达能够作为射血分数正常的心衰的独立标志物。Lee等[8]在一项以1 583例患者为观察对象的研究中发现，PTX-3含量与亚临床冠心病有关。Nerkiz等[9]研究也表明，亚临床冠心病患者机体内PTX-3含量高于健康对照组;进一步调整年龄、性别和宗教信仰等影响CVD发展的因素后对PTX-3的预测价值进行研究，结果发现，PTX-3水平和CVD死亡相关，但与心绞痛无关;最终得出下列结论：血清PTX-3水平与CVD死亡和全因死亡率均相关，且独立于CRP和CVD等传统危险因素。Lee等[8]以ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛患者为研究对象，比较PTX-3水平差异，结果表明，ST段抬高型心肌梗死组血清PTX-3水平显著高于不稳定型心绞痛组，而非ST段抬高型心肌梗死组和不稳定型心绞痛组血清PTX-3水平比较无差异。Rakesh等[10]研究表明，PTX-3含量与院内死亡或心肌梗死密切相关。本研究结果显示，RA患者PTX-3水平显著高于对照组，且斑块组PTX-3水平高于无斑块组。此外，作为与hs-CRP同源的炎症因子，PTX-3能够预测动脉斑块发生，且在关于其他疾病的研究中也得到过类似结果[10]。

同型半胱氨酸（Hcy）是一種氨基酸，结构中含有硫基，是蛋氨酸去甲基化的产物，也是蛋氨酸代谢过程的中间产物，Hcy是维持体内蛋氨酸动态平衡的关键因素[11]。当空腹血浆Hcy浓度>15 μmol/L时，则被判定为高同型半胱氨酸血症。流行病学调查显示，一旦Hcy浓度>6.3 μmol/L，心血管疾病发生风险就会急剧攀升[12]。若体内Hcy水平升高，可诱导内皮功能紊乱、平滑肌细胞增殖、血管钙化，从而导致血管老化，最终造成动脉粥样硬化。1995年，首次有大样本量研究指出，Hcy与血管疾病密切相关，且血清中Hcy水平每增加5 μmol/L，相当于血浆中Hcy水平升高20 mg/dl，增加了CVD的风险[13]。

研究证实，Hcy具有众多的生物学效应，包括直接损伤血管内皮细胞、促进纤维蛋白原生成、增强血小板聚集、增加血小板活性、破坏纤溶和凝血平衡机制、导致机体平滑肌细胞迁移、增殖等。马锦洪等[14]认为，高同型半胱氨酸血症能引发心血管疾病的主要原因为Hcy可以引发氧化应激反应，从而损伤血管内皮细胞;且Hcy还能直接诱导血管平滑肌细胞增殖，从而进一步加速动脉粥样硬化。本研究结果表明，RA患者Hcy水平显著高于对照组，且斑块组Hcy水平高于非斑块组。基于以往研究结果和本研究结果，证实Hcy是RA患者颈动脉粥样硬化发生、发展的危险因素。

超声检测cIMT是冠状动脉粥样硬化的有效标志物，也是临床实践中的替代指标[15]。cIMT能够提示动脉血管壁的变化。RA患者最易发生病变的血管是颈动脉，颈动脉粥样硬化程度能够反应患者全身动脉粥样硬化程度，由于颈动脉位置表浅、形态直、测量的重复性好，是超声观察动脉内膜中层厚度的理想窗口[16]。本研究中，RA患者cIMT显著高于对照组;斑块组LDL、RF、抗-CCP抗体、cIMT、PTX-3、Hcy水平均高于无斑块组，差异均有统计学意义（P<0.05）。斑块组病程明显长于无斑块组，差异有统计学意义（P<0.05）。经多元逐步回归分析发现，PTX-3、LDL、抗-CCP抗体、RF、Hcy、cIMT是RA患者颈动脉粥样硬化的影响因素。此外，本次研究显示，RA组抗-CCP抗体、病程、PTX-3、RF、LDL、Hcy与cIMT均呈正相关，差异均有统计学意义（P<0.05）。

总之，本研究结果表明，PTX-3和Hcy水平在RA患者中均显著升高，且斑块组PTX-3和Hcy水平均高于无斑块组，提示PTX-3和Hcy在RA患者颈动脉粥样硬化中具有重要作用，可作为早期预测RA患者发生颈动脉粥样硬化的指标。但本研究样本量较小，统计上可能存在偏倚。因此，要将本研究结论进一步推广至群集筛查中，还需进行更深入研究。

RA患者血清PTX-3和血浆Hcy水平与颈动脉粥样硬化程度密切相关，二者可能参与RA患者颈动脉粥样硬化的发生、发展过程，且随着颈动脉粥样硬化斑块的形成，PTX-3和Hcy水平逐渐增高。

参考文献

[1] Mizukami Y，Matsui T，Tohma S，et al.Distinct patterns of dietary intake in different functional classes of patients with rheumatoid arthritis[J].Topics in Clinical Nutrition，2017，32（2）：141-151.

[2] Moots R J，Xavier R M，Mok C C，et al.The impact of anti-drug antibodies on drug concentrations and clinical outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with Adalimumab，Etanercept，or Infliximab：results from a multinational，real-world clinical practice，non-interventional study[J].PloS One，2017，12（4）：e0175207.

[3]吴彦.高血压患者血中Hcy与颈动脉斑块的相关性分析[J].浙江临床医学，2016，18（10）：1866-1867.

[4] Gurel H，Genc H，Celebi G，et al.Plasma pentraxin-3 is associated with endothelial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2016，20（20）：4305-4312.

[5] Simon A，Subra J F，Guilpain P，et al.Detection of anti-pentraxin-3 autoantibodies in ANCA-associated vasculitis[J].PLoS One，2016，11（1）：e0147091.

[6]勾筱娟，许多，崔明姬，等.持续性不卧床腹膜透析患者血清正五聚蛋白3与心血管疾病的相关性[J].中国老年学杂志，2018，38（14）：3424-3426.

[7] Patel P，Shanthraj R，Bhagyalakshmi A，et al.Comparative evaluation of pentraxin-3 levels in GCF during canine retraction with active tieback and NiTi coil spring：an in vivo study[J].Journal of Orthodontic Science，2016，5（2）：52-56.

[8] Lee Y T，Gong M，Chau A，et al.Pentraxin-3 as a marker of sepsis severity and predictor of mortality outcomes：a systematic review and meta-analysis[J].Journal of Infection，2018，76（1）：1.

[9] Nerkiz P，Doganer Y C，Aydogan U，et al.Serum pentraxin-3 level in patients who underwent coronary angiography and relationship with coronary atherosclerosis[J].Medical Principles & Practice International Journal of the Kuwait University Health Science Centre，2015，24（4）：369-372.

[10] Rakesh T，Mangat S，Ganguly A，et al.Pentraxin-3 levels in gingival crevicular fluid during canine retraction with nickel-titanium coil spring and active tieback[J].Journal of Contemporary Dental Practice，2017，18（8）：710-713.

[11]趙培，李永辉，周利霞，等.类风湿关节炎患者血清Lp-PLA2水平变化及其与并发动脉粥样硬化的关系[J].山东医药，2016，56（32）：16-18.

[12]孔繁亮，陈小艳，吴同果，等.广州人血同型半胱氨酸与心血管疾病的相关性分析[J].岭南心血管病杂志，2016，22（2）：192-195.

[13]吴博华，徐文静，李金娣，等.左室射血分数保留慢性心衰患者血同型半胱氨酸的表达水平研究[J].岭南急诊医学杂志，2018，23（3）：223-225.

[14]马锦洪，史伟峰，于宗良，等.血清同型半胱氨酸和血脂代谢水平与冠状动脉病变的相关性分析[J].中国卫生检验杂志，2016，26（5）：706-708.

[15]周滨瑜，王静，谢明星，等.超声评价亚临床动脉粥样硬化患者颈动脉与左心室功能的初步研究[J].中华超声影像学杂志，2017，26（5）：381-386.

[16]梁登攀，黄秀萍，杨淑霞，等.2型糖尿病患者血清胱抑素C水平与颈动脉内膜中层厚度的关系[J].中国基层医药，2016，23（3）：346-348.

（收稿日期：2020-02-05） （本文编辑：李盈）