血小板/淋巴细胞比值对表皮生长因子受体突变型晚期非小细胞肺癌靶向治疗效果及预后影响的观察性研究△

谭钦全，江冠铭，刘克军，曾溢蕻，袁海姬

东莞市人民医院肿瘤内科，广东东莞523000

炎症反应在肿瘤的进展及预后中起重要作用[1-2]。外周血中血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可在一定程度上反映体内的炎性水平。肿瘤中浸润的淋巴细胞能够与肿瘤细胞相互作用，在肿瘤微环境中发挥影响肿瘤细胞生长、增殖的作用[3-5]。PLR是胃癌、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤预后的独立预测指标[6]。较高的PLR往往提示患者预后不良。有研究表明，PLR与接受化疗的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者的疗效和预后均呈负相关[7]。PLR是否对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型阳性晚期NSCLC的预后具有预测作用尚不明确。但是，PLR可通过血常规检测获得，具有简便、经济的优点，若能成为EGFR突变型晚期NSCLC疗效和预后的预测指标，则有助于制订更合适的治疗方案，减少患者的医疗费用。本研究旨在观察治疗前的PLR对EGFR突变型晚期NSCLC靶向治疗效果的评估价值，从而更好地预测靶向治疗的疗效及预后，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年5月至2017年5月东莞市人民医院收治的60例EGFR突变型晚期NSCLC患者。纳入标准：①年龄≥18周岁；②经病理学确诊为晚期NSCLC，具有可测量病灶；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分＜2分；④经EGFR基因突变型检测证实为阳性，并且拟接受一线分子靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）治疗等。排除标准：①小细胞肺癌（包括小细胞癌与非小细胞混合的肺癌）；②活动性的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫患者，或筛选时影像学检查发现存在脑或软脑膜疾病；③存在明显影响口服药物吸收的因素。退出标准：受试者撤回知情同意，要求退出；失访；怀孕；严重违背研究方案的任何情形。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且所有患者均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。

1.2 信息采集

在开始研究前的1周内完成信息的采集，包括人口统计学资料、ECOG体能状态评分、吸烟史、肿瘤诊断史、合并疾病治疗史；胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像学检查资料；体格、血常规、血生化、乙肝、丙肝的检查情况；合并用药情况。

1.3 评价指标

根据患者治疗前血小板和淋巴细胞计数计算治疗前的PLR，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数；采用SPSS 17.0软件描述性分析得到PLR的中位数，以PLR中位数作为截点将全部患者分为高PLR组与低PLR组。根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准评价疗效：肿瘤病灶完全消失为完全缓解（complete remission，CR），肿瘤病灶的最大直径缩小达50%以上为部分缓解（partial remission，PR），肿瘤最大直径缩小不足50%或增大不超过25%为疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶最大直径增大25%以上或出现新的病灶为疾病进展（progressive disease，PD），客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，无效=SD+PD。

1.4 随访

从首次接受靶向治疗开始记录不良事件，直至末次用药后至少30天，并且随访直至不良事件缓解或稳定。靶向治疗结束后，至少每个月1次采用电话询问的方式对受试者及其家属或当地医师进行随访，直至患者死亡、失访或终止研究。记录患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。PFS定义为从随机化当天至患者出现肿瘤进展或新的转移的首次记录的时间，以先发生为准；OS定义为从随机化当天至任何原因的死亡的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。采用Cox风险比例回归模型分析患者预后的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前PLR与晚期NSCLC患者临床特征的关系

全部患者治疗前PLR为37.87～301.63，PLR的中位数为127，其中，治疗前，低PLR组（PLR≤127）患者26例，高PLR组（PLR＞127）患者34例。单因素分析结果显示，两组患者在分化程度、临床分期方面的分布情况比较，差异均有统计学意义（χ2=4.538、4.434，P＜0.05）；在性别、年龄、发病部位、病理类型、ECOG评分方面的分布情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 低PLR组与高PLR组晚期NSCLC患者临床疗效的比较

低PLR组患者的ORR为80.77%（21/26），高于高PLR组的52.94%（18/34），差异有统计学意义（χ2=5.015，P＜0.05）。（表2）

2.3 低PLR组与高PLR组晚期NSCLC患者中位PFS和OS的比较

治疗前低PLR组患者的中位PFS为12.2个月（95%CI：9.001～12.999），明显长于高PLR组患者的7个月（95%CI：5.099～8.901），差异有统计学意义（χ2=7.660，P＜0.01）（图1）。治疗前低PLR组患者的中位 OS为22个月（95%CI：18.263～25.737），高PLR组患者的中位OS为17个月（95%CI：12.429～21.571），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.130，P＞0.05）（图2）。

表1 低PLR组与高PLR组晚期NSCLC患者的临床特征（n=60）

表2 低PLR组与高PLR组晚期NSCLC患者的临床疗效[ n（%）]

图2 低PLR组（n=26）与高PLR组（n=34）晚期NSCLC患者的总生存曲线

2.4 晚期NSCLC患者PFS影响因素的的Cox比例风险回归分析

以晚期NSCLC患者的PFS为因变量，以PLR、年龄、分化程度、临床分期、性别、发病部位和病理类型为自变量（赋值：PLR≤127=0，PLR＞127=1；＜60岁=0，≥60岁=1；低分化=0，高中分化=1；ⅢB期=0，Ⅳ期=1；女=0，男=1；腺癌=0，鳞状细胞癌=1；中心型=0，外周型=1），应用Cox回归模型进一步分析，结果显示，分化程度、PLR是晚期NSCLC患者PFS的独立危险因素（P＜0.05）。（表3）

表3 60例晚期NSCLC患者PFS影响因素的Cox比例风险回归分析

3 讨论

肿瘤的预后不仅与肿瘤恶性程度有关，还与机体本身的炎症反应有关[8]。在肿瘤的发展过程中，白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等炎症介质可以抑制免疫系统，导致血液中淋巴细胞减少，抑制淋巴细胞对肿瘤细胞的识别杀伤作用，降低机体的抗肿瘤免疫作用[9-10]。恶性肿瘤患者常伴有血小板增多，尤其是晚期恶性肿瘤[11-12]。肿瘤细胞产生血小板生成样激素，刺激血小板升高[13]，升高的血小板释放血小板衍生生长因子、转化生长因子等，可以刺激肿瘤细胞生长和血管生成，从而促进肿瘤的转移和侵袭[14]。肿瘤患者血小板升高提示严重的炎症反应，这一机制可能为血小板升高与肿瘤预后不良之间的内在联系。PLR是血小板与淋巴细胞的比值，可以反映二者的相对变化，其升高反映了血小板计数相对增多或淋巴细胞计数相对减少，均可影响肿瘤患者的预后。已有研究发现，治疗前PLR检测简单、易行，可作为多种恶性肿瘤治疗手段的预后预测指标，为治疗前选择合适的恶性肿瘤治疗方法提供参考，并为治疗后不同PLR水平的恶性肿瘤患者选择合适的辅助治疗方法提供参考。邓国荣等[15]研究发现，相较于低PLR组肝癌患者，高PLR组（PLR≥135）肝癌患者往往具有较高的AFP水平、更大的肿瘤直径、较晚的TNM分期和较短的OS，且PLR是肝癌患者OS的独立影响因素。王鑫和支修益[16]发现，与高PLR组小细胞肺癌患者相比，低PLR组小细胞肺癌患者具有较长的OS，且PLR是小细胞肺癌患者OS的独立影响因素。同样的研究结果在结肠癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗中均有所发现[17-19]。总之，治疗前PLR的预后预测作用可适用于不同的恶性肿瘤和不同的治疗方式。

鉴于目前关于PLR对接受靶向治疗的EGFR突变型晚期NSCLC疗效和预后预测作用研究数据的缺乏，本研究选取了EGFR突变型晚期NSCLC患者，探索PLR对其靶向治疗疗效和预后的预测作用。本研究发现，在不同肿瘤分化程度和临床分期中，高PLR组和低PLR组患者的分布不同，其中，高PLR组中低分化和Ⅳ期的患者比例高于高中分化和ⅢB期的患者。由此可见，肿瘤分化程度和临床分期是衡量EGFR突变型晚期NSCLC患者恶性程度的重要指标，PLR水平与EGFR突变型晚期NSCLC的恶性程度高具有相关性，肿瘤的发生、发展是从高分化状态向低分化状态的过程，不断突破周围限制和组织，从而获得无限增殖和转移能力[20-21]。肿瘤分化程度越低，恶性程度越高，临床分期越高。PLR通过影响恶性肿瘤微环境促进肿瘤细胞的增殖、转移以及肿瘤血管生成，在一定程度上可反映肿瘤的恶性程度，PLR越高，肿瘤增殖越快，越容易发生转移。这些均为PLR作为肿瘤治疗效果及预后的预测因子提供一定的依据。

为了探索PLR是否可作为接受靶向治疗的EGFR突变型晚期NSCLC疗效及预后的预测指标，本研究对高PLR组和低PLR组患者的疗效和预后情况进行了比较，结果发现，低PLR组OR、PR患者的比例均高于高PLR组，而SD和PD的患者比例无明显差异；治疗前低PLR组患者的中位PFS明显长于高PLR组（P＜0.01），但OS无明显差异。本研究进一步通过Cox多因素分析发现PLR是患者PFS的独立影响因素。

综上所述，对于接受靶向治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者，低PLR患者的疗效更优，预后较好。PLR具有便捷、经济、快速的优点，可作为接受靶向治疗EGFR突变型晚期NSCLC疗效及预后的预测因子，且具有良好的评估作用。