多发性原发性食管癌以适形放疗为主的预后分析

徐文静，刘德干，翟晨彤，王菁菁，刘江

兴化市人民医院肿瘤科，江苏兴化225700

仅发生于食管的多原发癌相对少见[1]，是指在食管的不同部位同时或先后发生的两个或两个以上的原发性恶性肿瘤。根据Warren和Gates[2]的报道，多发性原发性食管癌的诊断应符合以下3个标准：①X线造影有典型的双癌或多癌征象；②X线片显示两个病变间有正常的黏膜，且间距在4 cm以上；③其中一段病变位于下咽及贲门者除外，除外其他器官转移而来或复发性癌。同时于6个月内发生的原发性恶性肿瘤为同时性多发性原发性食管癌（同时癌），在6个月以上发生的原发性恶性肿瘤称为异时性多发性原发性食管癌（异时癌）。既往多发性原发性食管癌的治疗以单纯手术或单纯放疗为主[3]。本研究分析了以适形放疗为主的综合治疗对64例多发性原发性食管癌患者的疗效及患者的生存情况，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2017年12月兴化市人民医院收治的64例多发性原发性食管癌患者的临床资料，纳入标准：所有患者治疗前均行电子胃镜及相关影像学检查；所有患者均接受三维适形放疗或调强放疗；放疗中断＜1周；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为0～2分。排除标准：合并非区域淋巴结或（和）远处转移者。男53例，女11例；年龄为51～85岁，中位年龄为68岁；同时癌45例，异时癌19例；2段癌灶者60例，3段癌灶者3例，4段癌灶者1例，共133段癌灶；癌灶长度1～8 cm，中位长度为2 cm，其中，≤2 cm者18例，＞2 cm者46例。共68段病变间隔，病变间隔长度1～15 cm，中位间隔长度为5 cm，其中，病变间隔长度≤5 cm者36例，＞5 cm者28例。异时癌的癌灶间隔时间5～168个月，中位间隔时间为24.1个月。64例患者的133段癌灶中，至少有一段病灶经病理确诊为鳞状细胞癌，其中的25例患者均伴有高级别鳞状上皮内瘤变。将病灶最长和（或）浸润最深者定为主癌灶，其余为次癌灶，次癌灶也包括高级别鳞状上皮内瘤变区域。主癌灶位于食管胸上段8例、胸中段37例、胸下段19例；主癌灶长度1～8 cm，中位长度3.5 cm。每例患者伴次癌灶1～3段，位于食管胸上段13例、胸中段29例、胸下段22例。次癌灶长度1～5 cm，中位长度2 cm。次癌灶在主癌灶上侧者占46.9%（30/64），在主癌灶下侧者占53.1%（34/64）。7例多发性原发性食管癌伴有区域纵隔淋巴结转移。21例患者采用内镜下金属钛夹标记食管病灶，钛夹数量2～4个。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 采用三维适形放射治疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）或调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技术进行放疗。45例同时癌患者中，27例患者行同一大野放疗，其病灶间隔长度均≤5 cm，病灶放疗总剂量为54～66 Gy；3例患者伴有鳞状上皮内瘤变，先行同一大野放疗，放疗总剂量为50～50.4 Gy，后缩野分别行食管主癌灶局部推量放疗至59.9～66.0 Gy；15例患者行分隔野放疗（多原发癌灶靶区在不同照射野内），2个放射靶区间隔1.5～2.0 cm，病灶放疗总剂量为53.2～60.5 Gy。19例异时癌患者中，13例异时癌患者行分隔野放疗，第一次放疗总量为56～66 Gy，第二次放疗总量为50～64 Gy，其中有1例4段癌灶患者，第1段先发，第2、3、4段同时后发；第1段先行放疗，第2、3、4段后行同野放疗（多原发癌灶靶区在同一照射野内）。

1.2.2 手术+放疗6例异时癌患者第一原发癌行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）或根治性手术；第二原发癌行局部放疗，均采用3DCRT或IMRT技术，病灶放疗总量为60～66 Gy。

1.2.3 化疗64例患者中有29例患者放疗病程中行至少2个周期的化疗，其中，同时行化疗者7例，先行化疗后行放疗者16例，先行放疗后行化疗者6例。化疗方案以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）或其衍生物+DDP或奈达铂（nedaplatin，NDP）、紫杉醇（paclitaxel，PTX）+DDP或NDP、单药卡培他滨或S1为主。

1.3 随访方法

治疗结束后，对患者进行随访，嘱患者定时复查食管钡餐X线片、计算机断层扫描（CT）或胃镜等，以评估疾病控制情况。以患者的总生存为主要终点，以无局部复发生存、无远处转移生存和无疾病进展生存为次要终点。记录患者的总生存期以及无局部复发生存、无远处转移生存和无疾病进展生存情况。总生存期指自适形放疗开始至患者死亡或末次随访时间。无疾病进展生存期指自适形放疗开始至出现局部复发或远处转移的时间。无局部复发指放疗结束后超过6个月未出现原发病灶部位或区域淋巴结的进展，而未出现其他部位的进展均定义为无远处转移。最终随访4～168个月，中位随访时间为20个月，截止时间为2018年6月30日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体生存情况分析

随访时间为4～168个月，中位随访时间为20个月，随访率为100%。截至随访结束，所有患者的1、2、3年无局部复发生存率分别为56.3%（36/64）、29.7%（19/64）、18.8%（12/64）；无远处转移生存率分别为 51.6%（33/64）、29.7%（19/64）、18.8%（12/64）；无疾病进展生存率分别为51.6%（33/64）、26.6%（17/64）、18.8%（12/64）；总生存率分别为56.3%（36/64）、32.8%（21/64）、18.8%（12/64）；中位生存期为24个月。

截至随访结束，死亡患者共30例，其中，死于局部复发者11例，包括食管复发6例、区域淋巴结复发5例；死于远处转移者10例，包括肝转移3例、肺转移3例、腹膜转移2例、腹壁转移1例、腹腔淋巴结转移1例；死于放射性损伤者4例，包括会厌功能紊乱、食管气管瘘；死于其他原因者5例。

2.2 不同癌灶情况的多发性原发性食管癌患者无局部复发率的比较

不同主癌灶部位、次癌灶部位、主癌灶长度、次癌灶长度、主癌灶浸润深度、次癌灶浸润深度、主癌灶分化程度、次癌灶分化程度、主癌灶临床分期、次癌灶临床分期的多发性原发性食管癌患者的无局部复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表 1）

表1 不同癌灶情况的64例多发性原发性食管癌患者的无局部复发率

2.3 不同临床特征多发性原发性食管癌患者累积生存率的比较

不同性别、长期吸烟、病灶数量、病灶长度、病灶间隔长度、肿瘤性质、伴鳞状上皮内瘤变情况、伴纵隔淋巴结转移情况、手术情况、化疗情况多发性原发性食管癌患者的累积生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。不同年龄、长期饮酒、放疗方式、主癌灶部位的多发性原发性食管癌患者的累积生存率比较，差异均有统计学意义（χ2=3.967、11.122、7.811、7.335，P＜0.05）（图1）。

3 讨论

多发性原发性食管癌的发生可能因食管黏膜和黏膜下层的淋巴管丰富导致肿瘤细胞沿食管黏膜下播散，也可能与脱落在食管腔内的肿瘤细胞种植有关。区域癌化理论[4]可能认为，食管作为癌变的整体，各区域处于癌变的不同阶段，当多种致病因素积累至一定程度，食管的不同部位会同时或先后出现一个或多个基因位点的改变，从而发生癌变。多发性原发性食管癌主次癌灶的部位不定，长度不等，浸润深度和分化程度不一。食管上皮的异型增生是食管癌变的过渡阶段[5]。本研究中，有39.1%（25/64）的多发性原发性食管癌患者伴有高级别鳞状上皮内瘤变；另外，主癌灶伴随着浸润深度和分化程度不同的次癌灶，符合区域癌化理论。

上消化道肿瘤分期和随访的主要手段包括X线钡餐、内镜和CT等检查，其中，上消化道低张双对比造影具有相对敏感性高、安全、非侵袭性及价格低廉的优点，可作为筛查和诊断多发性原发性食管癌的首选检查方法[6]。内镜下[7]，①根据碘染色不着色区域的形态和大小进行活检，病理证实尚存在与原发性食管鳞状细胞癌病灶不连续的且为鳞状上皮内瘤变或原位癌及以上病变者；②除外位于下咽及贲门病灶；③除外来自其他器官的转移癌或食管复发癌，则认定为多发性原发性食管癌。正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT在食管癌治疗前的诊断、分期方面起重要作用[8]，但其价格高昂，暂时不能成为筛查和诊断多发性原发性食管癌的首选方法。

表2 不同临床特征的64例多发性原发性食管癌患者的累积生存率

图1 不同饮酒情况、年龄、主癌灶部位和放疗方式的64例多发性原发性食管癌患者的生存曲线

同一器官发生多发癌灶常见于结肠癌、胃癌等恶性肿瘤，但仅发生于食管的多发性原发癌尤其少见，本研究仅收集了64例多发性原发性食管癌患者的临床资料。多发性原发性食管癌容易漏诊，可能原因：①临床表现无特异性，患者出现的症状多由主癌灶产生，掩盖了次癌灶的症状，或食管癌典型表现缺乏，患者重视度不足；②医师对该疾病认识不足，检查中多满足于主癌灶的诊断；③行内镜检查时，操作速度快，易漏诊食管早期癌或较小癌灶；④钡餐检查时，稀薄钡剂不能较好地附着管壁，或食管梗阻上方钡剂潴留，梗阻下方钡剂通过较少、显示不良，易造成漏诊；⑤病灶形态、大小、浸润深度不一致，容易漏诊较小、较浅表的病灶；⑥因癌灶距离较近，易误判为一处病变。因此，进行食管检查时，应仔细观察食管全长，不能仅满足于发现一处病灶；对局限性黏膜充血、糜烂、增厚、质硬、斑块、小溃疡、小隆起等可疑病变，建议行多点活检，以提高多发性原发性食管癌的检出率，从而减少漏诊的发生。

本研究发现，早期食管鳞状细胞癌所占比例较高，主癌灶占54.7%（35/64），次癌灶占76.6%（49/64），这可能与本研究中行胃镜检查的食管鳞状细胞癌患者内镜下进行了碘染色有关，常规白光内镜下较难发现早期食管鳞状细胞癌，而内镜下采用碘染色能够明显提高早期食管鳞状细胞癌的确诊率[9]。提高多发性原发性食管癌的诊断率将有助于降低其治疗难度，并可能提高治疗效果。根治早期食管鳞状细胞癌可行内镜下微创治疗[10]。本研究中，1例异时癌患者，第一原发癌灶行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），第二原发癌灶行局部放疗。因此，在诊疗多发性原发性食管癌的过程中，常规内镜下染色尤为重要。另外，本研究中，共21例患者采用内镜下金属钛夹标记食管病灶，既可精确病灶位置，又可指导后续放疗，尤其在早期食管癌和癌前病变的定位中尤其重要。金属钛夹多用于术前食管病灶的定位[11]。

在解剖上，食管黏膜下层有丰富的淋巴组织，故可能导致肿瘤细胞上下扩散，甚至发生跳跃性转移，容易出现多发性癌灶或壁内转移灶。洪明等[12]研究发现，食管癌上下方向的黏膜浸润长度均小于3.3 cm，跳跃性病灶最长间隔长度为7.4 cm。本研究中，病变中位间隔长度为5 cm。次癌灶在主癌灶上侧者占46.9%（30/64），在主癌灶下侧者占53.1%（34/64），向下浸润者多于向上浸润者，分析可能与进食时摩擦和吞咽，导致食管癌细胞脱落，更容易向下方向迁移种植有关。食管癌淋巴结转移的发生率较高[13]，本研究中确诊时7例患者伴有纵隔淋巴结转移，表明多发性原发性食管癌容易浸润食管壁内直接扩散，可能沿食管固有膜或黏膜下层淋巴管浸润生长。

多发性原发性食管癌应区别于转移癌和复发癌。转移癌和复发癌属于肿瘤晚期，多采取姑息治疗，目的是缓解不适症状、改善生存质量、延长生存期[14]。然而，多发性原发性食管癌应根据肿瘤部位、病变大小、浸润深度、分化程度、体质状况等因素，选择以手术和（或）放化疗等根治性治疗方案。因此，多发性原发性食管癌若能早期发现并及时进行有效的治疗，其预后可能优于单发食管癌和复发食管癌，这尚需进行进一步的临床对比研究。

由于多发性原发性食管癌可能更容易浸润食管壁内直接扩散，且内镜下肉眼观察多无典型癌灶表征，手术切除长度难以把握，因此，以适形放疗为主的综合治疗有望成为提高患者生存率、延长生存时间的重要手段。本研究的64例多发性原发性食管癌患者均以根治性3DCRT或IMRT为主要治疗手段，其中，29例辅以同步或序贯化疗。欧美的食管癌根治性放疗标准剂量为50.4 Gy，而亚洲的食管癌多为鳞状细胞癌，其根治放疗的剂量多≥60 Gy[15]。另外，基于放疗生物学理论，45～50 Gy的放疗剂量足以控制微肿瘤病灶，≥60 Gy的放疗剂量可控制肿瘤大体病灶[16]。本研究中，45例同时癌患者中，27例同时癌为同一大野放疗；3例同时癌伴有鳞状上皮内瘤变者，先行同一大野放疗，后缩野行食管主癌灶局部推量放疗；15例行分隔野放疗。19例异时癌患者中，13例患者行分隔野放疗，第一次的病灶放疗总量为56～66 Gy，第二次的病灶放疗总量为50～64 Gy。既往研究认为单纯放疗应尽可能采用分隔野放疗。本研究中，行同野放疗患者的预后明显优于分隔野放疗（P＜0.01），且放射性损伤病例未见明显增多，分析可能与目前多采用3DCRT或IMRT技术、选择病灶间隔较短者进行同野照射以及使用金属钛夹定位指导放疗靶区精确勾画等有关。对于同时存在食管高级别鳞状上皮样瘤变者，有计划地先行同野放疗，后再推量行食管主癌灶局部根治性放疗，既可控制食管癌亚临床病灶，有效治疗食管主癌灶，又减少了大野可能引起的放射性损伤。

异时癌，若第一原发灶行放疗，且与第二段病灶间隔较小，可能造成新发病灶照射野与原发病灶照射野重叠，因此新发病灶的照射范围和剂量均酌情减小。可见行单纯放疗的异时癌者的局部控制和局部损伤问题仍应引起重视，首程放疗可首选3DCRT或IMRT技术，以减少后发病灶放疗的损伤，提高后发病灶局部治疗剂量。有研究显示，先行次全食管癌切除的胸段食管癌患者，发现第二原发肿瘤后，再次手术会增加患者的病死率和并发症[17]。本研究中6例异时癌，第一原发癌采用ESD或根治性手术，后发病灶采用根治性放疗，放疗后生存期为8.0～38.0个月。由此可见，异时癌亦应重视综合治疗，结合患者一般状况，可考虑局部放疗和（或）联合化疗等。

烟酒史是食管鳞状细胞癌的常见高危因素[18]。既往报道，烟酒的累积消耗量与上呼吸消化道癌的发生存在剂量-效应关系[19]，且烟草导致第二原发癌发生的可能性更大，而酒精起到协同作用[20]。本研究的单因素分析结果显示，长期饮酒影响患者的总生存情况（P＜0.01），长期饮酒者的累积生存率低，累积风险高。本研究中，54.7%的多发性原发性食管癌患者有长期饮酒史，每日酒精消耗量为250～500 ml白酒，平均饮酒年限为40年。60.9%的多发性原发性食管癌患者有长期吸烟史，每日烟草消耗量为1～2包或20～40支，平均吸烟年限为45年。虽然长期吸烟不是总生存的影响因素（P＞0.05），但长期吸烟者发生多发性原发性食管癌的比例高于非长期吸烟者。多发性原发性食管癌患者中，男性多于女性，可能与男性具有烟酒等不良嗜好多于女性有关。本研究中，主癌灶部位也可能是总生存的影响因素（P＜0.05），主癌灶位于胸中上段者的3年生存率较高。

本研究通过随访发现，治疗失败的原因主要为局部复发和远处转移；虽然同时癌和异时癌患者的1、2、3年总生存率比较，差别均无统计学意义（P＞0.05），但同时癌的1、2、3年总生存率均高于异时癌。转移癌属于中晚期，患者治疗耐受性差，疗效不明显，因此，若出现纵隔淋巴结转移等，则可能使患者的生存期缩短，本研究中，7例伴纵隔淋巴结转移者的2、3年生存率均为0。

综上所述，对于初诊食管癌和治疗后复查患者，除了注意患者有无复发及转移外，还应警惕食管其他部位是否有原发癌，早期发现、早期治疗是提高其生存率的关键。多发性原发性食管癌的治疗应根据不同的病情制订个体化的综合治疗方案，降低复发率和远处转移率、提高生存率、改善生活质量是其治疗目标。未来的研究将延长随访时间，扩大样本量，探索放疗计划的设计与预后的关系，制订更加优化的治疗方案，并进一步研究多发性原发性食管癌的发病机制。