红参发酵产物联合长春瑞滨及顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效

韩文杰，刘军，孙永臣

商丘市第一人民医院肿瘤科，河南商丘476100

在世界范围内，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤前位，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%[1]。大部分非小细胞肺癌患者确诊时已为晚期，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的预后和生活质量是肺癌治疗面临的重大问题之一[2]。红参发酵产物是以红参为原材料发酵后制备的产物，与红参比较，其活性成分更易被肠道吸收，具有多种临床价值。既往研究发现红参发酵产物可通过抑制高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖，促进细胞外基质降解，延缓糖尿病肾病的发生发展[3]。有研究指出红参药渣通过发酵后所得的产物可以增强雌性大鼠的抗氧化能力，影响脂质代谢，并能提高脾脏、胸腺指数[4]。还有研究发现红参发酵产物具有优于红参的抗动脉粥样硬化与抗氧化能力[5]。在肿瘤治疗方面，也有关于红参发酵产物的研究，有研究者发现其可以通过诱导细胞凋亡及预防肿瘤干细胞分化缩短肿瘤细胞存活期[6]。然而其应用于肺癌患者的研究却鲜见报道。本研究探讨红参发酵产物联合长春瑞滨+顺铂（NP）化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2017年11月商丘市第一人民医院收治的104例晚期非小细胞肺癌患者。纳入标准：①经临床、细胞学、病理学明确诊断为Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌；②年龄18～80岁；③卡氏评分≥70分；④预期生存期＞6个月。排除标准：①合并严重心、肝、肾、脑、造血系统等严重疾病以及精神疾病；②妊娠期或哺乳期妇女。104例患者中，男性65例，女性39例；年龄41～78岁，平均（58.4±11.7）岁；病理类型：腺癌78例，鳞状细胞癌26例；临床分期：Ⅲ期83例，Ⅳ期21例。采用随机数字表法将104例患者随机分为治疗组与对照组，每组52例。治疗组中，男33例，女19例；年龄40～76岁，平均（57.0±10.8）岁；病理类型：腺癌38例，鳞状细胞癌14例；临床分期：Ⅲ期41例，Ⅳ期11例。对照组中，男32例，女20例；年龄42～78岁，平均（59.8±12.2）岁；病理类型：腺癌40例，鳞状细胞癌12例；临床分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期10例。两组患者年龄、性别、病理类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经商丘市第一人民医院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者采用NP化疗方案：第1、2、3天分别给予顺铂30 mg（/kg·m2）静脉滴注；第1、8天分别给予长春瑞滨25 mg（/kg·m2）静脉滴注；每3周为1个疗程，共4个疗程。

治疗组患者在NP化疗方案的基础上，每日口服红参发酵产物3 g，共60天，同期对照组患者服用安慰剂（与红参发酵产物口感类似的面粉发酵产物）。

1.3 观察指标及评价标准

疲劳评价：分别在治疗前后采用疲劳症状量表（fatigue symptom inventory，FSI）评价患者的疲劳频率、程度以及对生活的影响，共3个维度，包括13个项目。其中疲劳程度需要研究对象对近1周最重、最轻、平均程度和现在的疲劳程度4个项目进行评估，分0～10分11个评价等级（0分表示一点也不疲劳，10分表示极度疲劳）；疲劳对生活的影响维度，分别评价近1周疲劳对日常活动、洗漱、工作、注意力、与他人交往、娱乐活动和情绪7个项目的影响，也分为0～10分11个评价等级（0分表示一点也不影响，10分表示影响极大）；最后2项评价疲劳频率，也就是近1周感到疲劳的天数（0～7天）和平均每天疲劳的时间（0分表示每天都不疲劳，10分表示整天都感到疲劳）；第1～4项得分之和为疲劳程度得分，第5～11项得分之和为疲劳对生活的影响得分，最后2项得分之和为疲劳频率得分[7]。

生活质量评价：分别在治疗前后采用美国肺癌治疗功能评价量表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）中文版评价患者的生活质量，该量表共36个条目，分为5个维度，①日常状况维度（共7条）；②社会/家庭状况维度（共7条）；③情感状况维度（共6条）；④活动能力维度（共7条）；⑤其他因素维度（共9条）。量表计分时正向条目直接计0～4分，逆向条目（日常状况维度、情感悲伤、紧张、恐惧死亡、气短、体重下降、咳嗽、脱发困扰、胸闷、后悔）则为反向计分[8]。分值越高，患者生活质量越优。

血清肿瘤标志物：分别在治疗前后检测细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

免疫功能评价：分别在治疗前后采用FACScan型流式细胞仪检测分析患者血清自然杀伤（natu-ral killer，NK）细胞、CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+水平。

不良反应评价：根据世界卫生组织（WHO）抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]观察两组患者治疗中肝肾功能、造血系统、肠胃功能等不良反应。

1.4 随访

所有患者通过门诊复查或电话随访，每个月随访1次，共6个月，记录患者的生存情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0及GraphPad Prism 5.01软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况比较采用Log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后FSI评分的比较

治疗前，两组患者FSI各维度评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组患者FSI各维度评分及总分均高于治疗前及治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而治疗组患者FSI各维度评分及总分与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者FSI评分的比较

2.2 治疗前后FACT-L评分的比较

治疗前，两组患者FACT-L各维度评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者生理状态、情绪状态、对疾病关注度评分及总分均高于治疗前，且生理状态、社会家庭状态、情绪状态、功能状态、对疾病关注度评分及总分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

2.3 治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平均较治疗前下降，且治疗组患者均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表2 治疗前后两组患者FACT-L评分的比较

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.4 治疗前后免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者NK细胞、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者NK细胞、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均较治疗前上升，且均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

治疗组患者血液学不良反应发生例数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

2.6 生存情况的比较

治疗组患者6个月生存率为82.7%，对照组患者6个月生存率为76.9%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.537，P=0.476）。（图1）

表5 两组患者不良反应发生情况的比较

图1 治疗组（n=52）与对照组（n=52）患者的生存曲线

3 讨论

人参是传统的草药，人参皂苷是人参中最具药理活性的成分。以人参为原材料，蒸煮后所制备的红参是参的熟用品。红参在蒸制过程中，因为热处理会发生化学反应，成分发生变化，生成水参及白参不具有的新成分，其抗氧化、降糖、提高免疫力和抑菌等活性增强。已有许多不同的加工工艺被用于提高人参的消化道吸收率和生物利用率，其中发酵被认为是非常有效的。红参发酵产物含有不同于红参的化学成分，与红参相比，红参发酵产物有更多种类的人参皂苷、总皂苷及代谢产物，故生物活性更强，在动物模型中，只需用1/3红参量的红参发酵产物即可达到相同的抗炎效果[10]。韩国的研究团队还在小鼠模型中发现了红参发酵产物的潜在免疫调节功能[11]，并且推测这种免疫活性是通过发酵工艺获得的[12]。在本研究中进一步发现红参发酵产物联合常规NP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌可以发挥额外的抗肿瘤功效。

疲劳是癌症患者的一种常见症状，它会影响患者健康、生活质量和工作能力，更严重的是，它会导致患者丧失劳动力。研究表明，更多的癌症患者会感到疲劳而不是疼痛[13]。一项多中心、随机双盲试验支持西洋参在改善癌症相关疲劳方面的功效，并且没有因此带来额外的不良反应[14]，这与本研究结果相似。本研究发现应用红参发酵产物可以改善接受NP化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者的FSI评分。肿瘤患者经常接受各种各样的植物提取物治疗以缓解肿瘤相关症状，减少化疗的不良反应，并辅助放大化疗药物的治疗效果[15]。人参及其提取物作为化疗辅助用药，具有潜在的减轻恶心呕吐的作用，甚至可通过协同作用增强化疗药物本身的治疗效果[16]。关于结直肠癌细胞系的研究显示出，人参与5-氟尿嘧啶及伊立替康具有协同抗肿瘤作用，而且人参提取物能够以剂量依赖模式抑制肿瘤细胞生长[17]。另一项研究报道了肠内应用来自红参的脂溶性提取物可以在异体肿瘤细胞移植的肺癌小鼠中发挥浓度依赖性的抗肿瘤特性，且未观察到明显的不良反应[18]。尽管本研究没有直接评价应用红参发酵产物对肿瘤病灶的影响，但其可以减少化疗药物的不良反应。

肿瘤患者会有心理及社会功能的变化，如恐惧导致的焦虑、抑郁。之前的研究提示这些心理上的变化普遍存在，并影响着肿瘤患者的生活质量[19]。而且，有研究结果显示应用人参可以改善肿瘤患者的生活质量。作为化疗辅助用药，人参制剂可以增强常规治疗的疗效，适当应用可以降低肿瘤转移及复发风险，并可以改善患者对肿瘤的内源性反应，提高生活质量[20]。一项随机双盲对照试验发现人参经日晒后应用可以增强妇科及肝胆肿瘤患者的体能，改善其心理状态[21]。本研究发现，经过红参发酵产物联合长春瑞滨及顺铂化疗方案治疗后，对照组患者FSI各维度评分及总分均高于治疗前及治疗组，治疗组患者生理状态、情绪状态、对疾病关注度评分及总分均高于治疗前，且生理状态、社会家庭状态、情绪状态、功能状态、对疾病关注度评分及总分均高于对照组，两组患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平均较治疗前下降，且治疗组患者均低于对照组患者，治疗组患者NK细胞、CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均较治疗前上升，且均高于对照组患者，治疗组患者血液学不良反应发生例数少于对照组，就此，本研究认为，通过使用红参发酵产物对长春瑞滨及顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者进行辅助治疗，首先通过药物本身可提高患者免疫功能，并减轻患者不良反应，增强患者机体抗肿瘤机能，并协同增强化疗药物疗效，可达到降低患者肿瘤标志物水平，提高治疗效果，进而进一步改善患者心理状态及生活质量，对提高非小细胞肺癌患者的生活质量具有很重要意义。

接下来仍需要进一步进行更大样本量的随机对照研究探索评价红参发酵产物应用于其他肿瘤的效果，以及结合其他化疗方案治疗肺部肿瘤，患者是否能够获益，而且还需要基础实验明确红参发酵产物是如何与化疗药物发挥协同抗肿瘤作用的。