阿帕替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌的临床研究

李花妮，陈玉茹，陈子彤，和劲光#

菏泽市立医院1肿瘤科，2药学部，山东菏泽274000

关键字：阿帕替尼；放疗；非小细胞肺癌；总有效率；不良反应

肺癌是一种严重威胁人类健康和生命安全的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤发病率和病死率的首位[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常见类型，其发病人数占肺癌总人数的80%以上，该类疾病发病隐匿，多于中晚期发现和治疗，不适合手术治疗[2]。临床上对于NSCLC患者多采用放化疗和靶向治疗，其中约65%的患者需要实施放疗[3]。但放疗的急慢性不良反应较大，导致患者的身体状况急剧下降。有文献指出，阿帕替尼联合放疗可改善NSCLC的治疗效果[4]。本研究旨在分析阿帕替尼联合放疗治疗NSCLC的临床疗效及不良反应，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年9月至2018年10月菏泽市立医院收治的60例NSCLC患者。纳入标准：①初治且经组织病理学检查（纤维支气管镜、肺穿刺活检）证实为NSCLC，临床分期为Ⅲ期，未行手术治疗；②具有可测量的病灶；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为0～2分；④血常规、肝肾功能、凝血功能正常；⑤既往无可能影响治疗按期完成的疾病；⑥既往未接受过放疗和（或）化疗；⑦预计生存期＞3个月。排除标准：①合并重要脏器功能不全和（或）严重心脏疾病；②既往有生物制剂过敏史；③正在接受其他相关抗肿瘤治疗；④因故或无故推迟给药时间。依据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组30例，观察组患者采用阿帕替尼联合放疗，对照组患者仅采用放疗。两组患者的年龄、性别、病程、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方法

所有患者治疗前1周内完成体格检查及实验室检查，治疗前检查血常规、血生化并完成心电图、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、发射型计算机断层成像（emission computerized tomography，ECT）检查，治疗结束及1个月后复查影像学表现。

对照组患者采用常规放疗，实施三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT），放疗总剂量为60～66 Gy/30～33 f，每周5次，每次2 Gy。一般放疗至40～50 Gy时进行3D-CRT复位，视病灶变化情况改动靶区，重新制订放疗计划。放疗范围为原发灶及可见的纵隔转移淋巴结（即累及野照射）。每周放疗时进行一次摆位误差验证。观察组患者采用阿帕替尼联合放疗，即从开始放疗起每天接受口服甲磺酸阿帕替尼治疗，剂量为500 mg/d。两组患者均治疗2个月。

1.3 血管内皮生长因子和缺氧诱导因子-1 α检测

采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）检测两组患者的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平。取患者清晨空腹肘静脉血5 ml，置于涂有抗凝剂的采血管中，2000 r/min离心10 min，吸取上清液于-80℃保存待用。具体检测步骤：于酶标包被板中每孔中加入样品稀释液，然后依次在每孔中加入不同浓度的标准品及样本，反复稀释、洗涤、显色。在450 mm波长处测量吸光度值（optical density，OD），通过标准品不同浓度及对应的OD值计算出标准曲线的直线回归方程，之后将患者样本的OD值带入方程式，获得VEGF和HIF-1α表达水平。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效、治疗前后的血清VEGF和HIF-1α水平。依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]评价两组患者的临床疗效，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。比较两组患者的卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分和生活质量评分，其中生活质量评价采用SF-36健康调查简表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36），评分越高表明生活质量越好。比较两组患者的不良反应发生情况，包括白细胞减少、血红蛋白减少、肾功能不全、肝功能不全和胃肠功能不全[6]。

1.5 统计学方法

采用SPSS l8.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的总有效率为83.3%（25/30），高于对照组的56.7%（17/30），差异有统计学意义（χ2=5.079，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[ n（%）]*

2.2 血清VEGF、HIF-1 α水平的比较

治疗前，两组患者的血清VEGF、HIF-1α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.3 KPS评分和生活质量评分的比较

治疗前，两组患者的KPS评分和生活质量评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的KPS评分和生活质量评分均高于本组治疗前，且观察组患者的KPS评分和生活质量评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

2.4 不良反应发生率的比较

观察组患者的不良反应总发生率为33.3%（10/30），明显低于对照组的83.3%（25/30），差异有统计学意义（χ2=15.429，P＜0.01）。（表5）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF、HIF-1 α水平的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF、HIF-1 α水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标V E G F（p g/m l）H I F-1 α（n g/m l）治疗前治疗后治疗前治疗后7 4 5.3±3 2.6 3 3 4.9±1 7.8 a b 9 4.3±1 4.9 4 7.4±7.6 a b 7 4 2.9±2 9.8 5 4 2.6±2 1.5 a 9 5.2±1 7.9 5 8.2±9.3 a时间观察组（n=3 0）对照组（n=3 0）

表4 治疗前后两组患者KPS评分和生活质量评分的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者KPS评分和生活质量评分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标K P S评分生活质量评分治疗前治疗后治疗前治疗后6 3.1±1 0.4 7 4.6±1 1.3 a b 6 7.1±1 2.6 9 2.6±1 3.2 a b 6 2.9±1 0.1 6 7.3±1 0.6 a 6 6.9±1 2.3 7 6.3±1 2.9 a时间观察组（n=3 0）对照组（n=3 0）

表5 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

临床研究发现，放疗是肿瘤治疗的主要方式，但其急慢性不良反应较为明显，在杀死肿瘤细胞的同时也破坏了正常组织的结构和功能。近些年，肺癌的治疗发展迅速，随着“抗血管生成”理论的提出和分子靶向药物的研究，血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂——阿帕替尼在医学界得到了广泛关注[7]。目前，阿帕替尼在晚期标准化疗失败后的胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗中疗效显著，其在NSCLC治疗中的研究正积极开展[8]。本研究重点探讨了阿帕替尼联合放疗治疗NSCLC的临床疗效及不良反应，初步探讨阿帕替尼增强放疗敏感性的作用机制。

研究表明，VEGF通过激活血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）启动下游通路，加快血管内皮细胞增殖，促进蛋白酶表达[9]。蔡鹏[10]的研究发现，放疗同步联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不能手术NSCLC患者的有效率达80%以上，治疗后患者的VEGFR2和基质金属蛋白酶 9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）水平降低，不良反应较小，患者耐受性较好。本研究结果显示，观察组患者的总有效率为83.3%（25/30），高于对照组的56.7%（17/30），差异有统计学意义（P＜0.05），与上述研究结果基本一致。阿帕替尼作为肿瘤的小分子靶向抑制剂，主要通过抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤血管生成和内皮生长因子的形成，从而抑制肿瘤的进一步扩大[11]。而放疗主要针对肿瘤细胞，但治疗过程中可能导致细胞及周围组织缺氧，进而促进新生血管形成，肿瘤内部缺氧导致放疗抵抗。因此，两者协同作用可有效抑制肿瘤生长，同时也可以通过改善肿瘤内缺氧情况，维持肿瘤“血管正常化”，减少血管生长因子的生成[12-13]。另有研究证实，HIF-1α和VEGF的表达情况与肿瘤治疗效果密切相关，抑制上述两种因子的表达可以提高肿瘤放疗的疗效[3]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。进一步证实阿帕替尼在放疗中的应用可能改善肿瘤微环境的缺氧状态，下调肿瘤微环境中VEGF、HIF-1α的表达。杨涛和李一辉[14]的研究表明，与单纯接受放疗的NSCLC患者相比，接受放疗联合阿帕替尼治疗的NSCLC患者的KPS评分和生活质量评分均较高。本研究结果显示，治疗后，两组患者的KPS评分和生活质量评分均高于本组治疗前，且观察组患者的KPS评分和生活质量评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明阿帕替尼联合放疗治疗NSCLC可改善患者的生活质量。观察组患者的不良反应总发生率为33.3%，明显低于对照组的83.3%，差异有统计学意义（P＜0.01）。说明阿帕替尼联合放疗治疗NSCLC的安全性较好。

综上所述，阿帕替尼联合放疗治疗NSCLC具有协同作用，通过下调VEGF、HIF-1α的表达改善肿瘤微环境的乏氧状态，增强放疗敏感性，提高近期疗效，改善患者生活质量，且安全性较好，二者联合有望成为一种新的治疗策略。