FTO基因rs8050136多态性与多囊卵巢综合征相关性的Meta分析

薛敏敏，刘丽萍，邹喜娣，杜光辉，王月英，张心怡，付志刚

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）又称为Stein-Leventhal综合征，是育龄期女性常见的内分泌疾病［1-2］，其典型症状包括不育、高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、炎症、粉刺及多毛等。此外，PCOS患者常伴有糖尿病、糖耐量异常［2-3］及焦虑抑郁［4］，严重影响女性的身心健康和生活质量。迄今为止，PCOS 的具体发病机制尚不明确，目前研究普遍认为PCOS 与遗传、环境、生活方式等多种因素有关［5］。遗传因素可能对PCOS 的发生发展起重要作用，以往相关研究已经发现多种基因变异与PCOS 的高易感性有关［6-8］。肥胖相关基因（fat mass and obesity associated gene，FTO）位于人类16号染色体长臂1区2带（16q12），表达于人体各组织和器官，但在下丘脑中呈高表达［9］。多项研究发现FTO基因的多个位点与肥胖的发生发展相关［10-11］。近期一项Meta 分析显示FTO 基因rs8050136 多态性与中国人群肥胖呈明显相关性［12］。因肥胖是PCOS 的重要临床表现，故多项研究认为FTO 与PCOS 可能存在相关性［13-14］。近年来，关于FTO基因rs8050136多态性与PCOS 的研究越来越多，但研究结果尚存争议［15-17］。本研究运用Meta 分析方法，对既往多个关于FTO基因rs8050136基因多态性与PCOS关系的病例对照研究进行合并分析，旨在探讨FTO 基因rs8050136多态性与PCOS之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文 献 检 索 在 Pubmed/MEDLINE、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文期刊及中国生物医学文献数据库（CBM）进行检索。英文检索词“（polycystic ovary syndrome or PCOS）and rs8050136”，因中文关于PCOS 与rs8050136 关系的文献较少，中文检索词为“rs8050136”以扩大检索范围，截止日期为2019 年11 月11日。并对纳入文献的参考文献进行人工检索。

1.2 文献的纳入与排除标准 纳入标准：（1）关于rs8050136多态性与PCOS 相关性的病例对照研究。（2）PCOS 组为符合Rotterdam诊断标准［18］的PCOS患者，对照组为非PCOS人群。（3）提供PCOS组与对照组rs8050136基因分布数据。（4）重复发表者选择最完整且样本量最大的研究。排除标准：（1）研究数据不完整。（2）会议论文。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究者采用统一规范的数据提取表，独立检索提取资料，对意见不一致的文献，请第3 位研究者共同商讨而获得一致的意见。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、文献发表时间、国家、PCOS 组与对照组的样本量、年龄、体质量指数（BMI）等。（2）PCOS组与对照组基因型及等位基因频率。

1.4 纳入研究的质量评价 根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表，针对研究对象的选择、数据可比性以及暴露评价3个方面进行研究质量评价。总评分在0～9分之间，≥5分为高质量研究，＜5分为低质量研究。

1.5 统计学方法 对符合纳入条件的研究提取原始数据，并进行效应量的合并。rs8050136 A/C多态性对PCOS的风险采用比值比（OR）及其95%CI进行描述，检验水准α=0.05，统计分析应用Rev-Man 5.2软件完成。对纳入研究结果进行异质性检验（检验水准α＝0.10），同时结合I2判断异质性大小。因符合条件的研究数量较少，考虑到一般情况下随机效应模型的结果较固定效应模型更保守［19］，本研究采用随机效应模型进行分析。并利用STATA 11.2 软件进行Egger 检验，以计算有无发表偏倚。采用χ2检验评估对照组基因型是否符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）定律。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检出相关文献61篇，剔重后获得文献34 篇，按照纳入与排除标准纳入8篇相关文献，进一步阅读全文排除文献3篇，最终纳入 5 篇文献［15-17，20-21］，中文文献 1 篇，英文文献 4 篇，共2 750例患者，其中PCOS组1 238例，对照组1 512例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及FTO 基因rs8050136多态性分布 纳入研究的基本特征见表1。5 项研究均有等位基因数据，其中2 项研究的对照组基因型符合 HWE（P＞0.05），3 项研究的对照组基因型HWE不平衡（P＜0.05）；纳入研究的NOS评分为6～8分，均为高质量研究。FTO基因rs8050136多态性分布见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 rs8050136 A等位基因与PCOS发病之间的关系 PCOS 组患者等位基因2 476 个，对照组等位基因3 024个。以A等位基因为暴露因素，以C等位基因为非暴露因素进行分析，结果显示，携带A等位基因者发生PCOS 的风险与携带C 等位基因者差异无统计学意义（OR=1.19，95%CI：0.98～1.43，P=0.08），见图2。

2.3.2 rs8050136 AA 基因型与PCOS 发病之间的关系 PCOS组、对照组AA基因型分别有66、33例，CC基因型分别有856、1 100例。以AA基因型为暴露因素，以CC基因型为非暴露因素进行分析，结果显示，携带AA 基因型人群发生PCOS 的风险是携带CC 基因型人群的 1.64 倍（95%CI：1.02～2.63，P=0.04），见图3。

Tab.1 The characteristics of the included studies表1 纳入研究的基本信息

Tab.2 Genetic distributions of FTO gene rs8050136 in all included studies表2 纳入研究的FTO基因rs8050136多态性分布

2.3.3 rs8050136 AC 基因型与PCOS 发病之间的关系 PCOS组、对照组AC基因型分别有316、379例，CC 基因型分别有 856、1 100 例。以 AC 基因型为暴露因素，以CC 基因型为非暴露因素进行分析，结果显示，携带AC 基因型人群发生PCOS 的风险与携带CC 基因型人群差异无统计学意义（OR=1.20，95%CI：0.85～1.69，P=0.30），见图4。

2.4 发表偏倚的评估 以纳入的每个独立研究效应值OR为横坐标，SE的倒数为纵坐标，对rs8050136A/C等位基因绘制漏斗图。可见纳入Meta分析中的各独立研究效应值OR在坐标轴上围绕漏斗图的中心线散开（图5），Egger分析结果t=2.03，P=0.14，均表明不存在明显的发表偏倚。

3 讨论

PCOS是育龄女性最常见的内分泌疾病，患病率为5%～13%，其发病机制尚不明确，目前考虑PCOS发病与多基因有关［22］。大量研究表明FTO基因突变与 PCOS 密切相关［23-24］，而有关 rs8050136 多态性与PCOS 关系的报道尚少见，且各研究结果不尽一致。Song 等［16，21］的研究发现，在韩国和我国湖南省的人群中，rs8050136 A/C多态性与PCOS风险增高有关，而 Hatziagelaki 等［15，17，20］未发现在德国图宾根、巴西南部和我国山东人群中rs8050136 A/C 多态性与PCOS风险之间有相关性。

本研究对FTO 基因rs8050136 A/C 多态性与PCOS 风险之间的关系进行了荟萃分析，结果显示，rs8050136基因位点突变可显著增加PCOS的发病风险。携带AA 基因型人群发生PCOS 的风险是携带CC 基因型人群的1.64 倍，但未发现携带AC 基因型人群发生PCOS 的风险较携带CC 基因型人群增高，同样未发现携带A 等位基因者发生PCOS 的风险高于携带C等位基因者。Liu等［25］研究认为rs8050136在隐性模型下（AAvs.AC+CC）与PCOS有关；本研究也进行了隐性模型的分析，发现隐性模型(AAvs.AC+CC)OR=1.65, 95%CI为 1.05～2.58，差异有统计学意义（P=0.03）；Liu等［25］研究结果与本研究结果基本一致；但Liu 等［25］研究认为其在其他遗传模型下与PCOS 无关，与本研究结果不同，考虑原因与本研究纳入刘爱玲［21］文献有关。

本研究存在一定的局限性，包括：（1）本研究纳入的文献及样本量有限，限制了进一步行亚组分析，可能会影响研究的质量。（2）环境因素也可能影响FTO 多态性与PCOS 的关系。且大多数研究只关注遗传关联，因此本研究无法对遗传-环境相互作用进行分析。（3）Hatziagelaki 等［15］的研究将 AA 及 AC 基因型合并报道，未报道AA 及AC 基因型的详细数目，可能会对rs8050136 A/C 多态性与PCOS 风险产生一定影响，为了减轻影响，本研究将此数据全部列入AC 基因型组进行分析，这与之前发表的Meta 分析［25］的处理方法一致。（4）本研究只检索了中文和英文公开发表的文献，可能会遗漏其他语种的文献，这可能导致发表偏倚。但是本研究利用漏斗图和Egger 检验的结果均提示无明显的发表偏倚。（5）本研究纳入的3项研究对照组基因型HWE不平衡，可能无法准确预测该地区种群的情况。

综上所述，FTO基因rs8050136突变可能会导致PCOS的发病风险增加。但仍需进一步开展大规模、高质量的大型随机试验来证实FTO 基因rs8050136多态性与PCOS的相关性。