奥美拉唑联合莫沙比利治疗胃食管反流病对唾液中胃蛋白酶的影响

骆锦潮，李佩琴

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是由于胃内容物反流入食管而引起不适症状和/或并发症的一组疾病，包括食管内、外两类综合征，其典型症状是返酸、烧心、胸骨后疼痛等，严重者可引发上呼吸道出血、食管癌等[1]。GERD的诊断方法有：症状学诊断、GerdQ量表、上消化道内镜、24 h食管MII-pH检测等。这些检测方法在一定程度上避免了漏诊、误诊，但对非糜烂性病症而言，其检查手段是侵入性且昂贵的。有研究报道了胃蛋白酶可以作为非侵入性检查GERD的诊断价值[2-3]，以及GERD患者唾液中胃蛋白酶含量的定量分析与GERD相关症状患者的鉴别诊断[4]，进一步确定了唾液胃蛋白酶的诊断价值。

临床对于该病的治疗均以抑酸和改善肠胃蠕动为主[5]，本研究采用质子泵抑制剂奥美拉唑和刺激胃肠动力的莫沙比利来治疗胃食管反流病患者，确定其促进食管炎愈合的显著疗效，并对治疗前后不同时间点的唾液样品进行胃蛋白酶含量的检测，进一步评价治疗前后唾液胃蛋白酶的变化与临床疗效评价的符合度。现总结报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料2018年10月至2019年11月间本院共收治胃食管反流病患者共105例，病例符合：《中国胃食管反流病共识意见》中关于胃食管反流病的诊断标准[6]；其中男63例，女42例；年龄38～71(52.6±2.6)岁；病程(3.15±1.29) a。对照组：年满18周岁的健康志愿者15名，GERD为阴性，且无消化道疾病和其他系统疾病。

1.2 治疗方案试验设计与分组按照隐匿数字随机方法对收治的患者进行分组：单一治疗组53例，联合治疗组52例。将105名患者和15名志愿者分别进行唾液样本的采集，采集样本的时间点为：晨起空腹、餐后1 h、症状发生时(志愿者不采集)，对样本进行胃蛋白酶的检测。之后对患者进行为期1个疗程的治疗。联合治疗组的治疗方案为：口服奥美拉唑肠溶胶囊，每次20 mg，每日2次；莫沙比利片，每次5 mg，每日3次；均为餐前服用，连续服用4周，为1个疗程。单一治疗组的治疗方案为：口服奥美拉唑肠溶胶囊，每次20 mg，每日2次，餐前服用，连续服用4周，为1个疗程[7]。

1.3 监测指标在治疗期间，要求患者每周定期复诊1次，询问患者服药期间相关症状是否有改善。1个疗程结束后，比较治疗组的治疗效果并进行内镜检查食管黏膜的临床病变变化。记录治疗期间的不良反应，包括便秘、头晕、头疼等。对采集的志愿者和治疗前、后患者晨起空腹、餐后1 h、症状发生时(无症状则不采集)的唾液样本进行胃蛋白酶的检测。

1.4 疗效评价根据临床症状的改善程度，将治疗效果分为3个等级：显效、有效和无效。显效：临床症状得到完全缓解，没有返酸、烧心等症状，且食管黏膜恢复正常；有效：临床症状得到显著缓解，返酸、烧心等症状次数显著减少，且食管黏膜得到一定程度的改善；无效：临床症状缓解不明显，返酸、烧心等症状次数没有明显减少，且内镜检查食管黏膜的改善不明显。评价临床治疗效果后计算两组治疗方案的总有效率，总有效率=(显效+有效)/病例数×100%[5]。

1.5 唾液的采集和胃蛋白酶的检测将采集的唾液装入含有0.1 mol·L-1柠檬酸(pH 2.5)的无菌试管中，4 ℃ 2 000 r·min-1离心10 min，取上清进行检测。胃蛋白酶检测用ELISA试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司，采用夹心ELISA法对样本进行检测，根据标准品的浓度制作标准曲线方程后计算样本的胃蛋白酶浓度。其检测范围为：31.34～2 000 pg·mL-1，低于31.34 pg·mL-1判为阴性。

1.6 统计学分析本研究中所得的数据采用SPSS 13.0进行统计学分析，组间数据进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后的临床疗效评价

对联合治疗组和单一治疗组分别进行数据统计分析，结果显示如表1。联合治疗组显效34例，总有效率94.23%，显著高于单一治疗组的显效24例，总有效率58.49%，差异有统计学意义(P<0.05)。产生不良反应方面，在两组治疗期间，除单一治疗组出现2例头晕、头痛、便秘等较轻症状的不良反应外，联合治疗组未出现明显的不良反应，表明药物的联合作用不会显著增加不良反应的发生率(χ2=5.901，P>0.05)。

表1 联合治疗组和单一治疗组的临床疗效结果比较 例(%)

注：①P<0.05，差异有统计学意义。

2.2 治疗前后唾液中胃蛋白酶的检测结果

分别对不同时间点采集的唾液样本中的胃蛋白酶进行检测(表2)，采集样品的时间不同，胃蛋白酶的阳性率有较大变化，无论联合治疗组、单一治疗组和对照组，在早餐前胃蛋白酶阳性率均较低，餐后1 h阳性率均有增加，且在治疗前联合治疗组和单一治疗组比较，餐后1 h、有症状时均与早餐前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但与对照组比较差异无统计学意义(P=0.11)。治疗后联合治疗组的阳性率，餐后1 h较早餐前有增加(P>0.05)，但差异不显著，且与有症状时相比差异同样不显著；治疗后单一治疗组，餐后1 h较早餐前和有症状时阳性率显著增加(P<0.05)。

表2 治疗前后各组不同时间点唾液胃蛋白酶检测的阳性率 例(%)

注：①与早餐前比较，P<0.05。

比较不同组别唾液样本的胃蛋白酶的平均浓度，结果显示，在治疗前，两个治疗组在餐后1 h和有症状时胃蛋白酶浓度达到62.24～68.15 pg·mL-1，较早餐前差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗后胃蛋白酶平均浓度较对照组无显著差异，而单一治疗组在治疗后较对照组差异显著。单一治疗组在餐后1 h、有症状时较早餐前有显著增加(P<0.05)，但增加的幅度较治疗前小。胃蛋白酶的平均浓度与阳性率呈现较高的一致性。见表3。

表3 不同采样时间点唾液中胃蛋白酶的平均浓度 pg·mL-1

注：①与早餐前比较，P<0.05。

3 讨论

胃食管反流病的发生主要是由于食管的下括约肌压力下降，抗反流机制衰减[8]，导致胃内容物的反流，反流物的强酸性和胃蛋白酶对食管黏膜造成损伤[5]，同时食管抗反流机制的衰减大多数与胃肠功能紊乱有关。由于胃蛋白酶能够在胃内水解蛋白质，发生反流时胃蛋白酶会反流进入口腔，因此唾液中的胃蛋白酶被提出作为评价胃食管反流病的重要生物标志物[9]。诊断胃食管反流病的方法有很多，但本病具有的非心源性胸痛、反复咳嗽、吞咽有异物感等非典型症状，给GERD的诊断带来了很大困难[10]。而24 h食管多通道腔内抗-pH(MII-pH)监测由于其侵入性较强和监测成本较高，适用范围不够广泛，有一定的局限性。有研究表明唾液中胃蛋白酶对咽喉反流的诊断是可行的，且临床符合率较高，作为一种无侵入性、检测成本低、敏感性高的检查手段，唾液中胃蛋白酶的诊断价值在临床检查中具有现实意义。

虽然胃食管反流病的发病机制尚不明确，但临床上采用控制胃酸以及促进胃肠道紊乱的恢复来改善胃食管反流病患者的临床症状，提高生活质量[11-12]。莫沙比利作为5-羟色胺受体的激动剂，可以促进机体内乙酰胆碱的释放[13]，可直接作用于平滑肌，使胃肠恢复正常蠕动功能，对于临床患者而言，有效地改善了返酸、烧心等症状[14]，极大减轻患者的病痛。奥美拉唑作为一种质子泵抑制剂，可以直接抑制胃壁细胞泌酸小管中分布的H+-K+-ATP酶[15]，从而有效地抑制胃酸的形成[16]，降低胃酸的同时减少反流时胃酸对食管的刺激性。

本研究中单一治疗组和联合治疗组的总有效率分别为58.49%和94.23%，表明单独服用奥美拉唑对于胃食管反流病的改善和治愈有一定的作用，但联合治疗组返酸、烧心等症状得到改善显著，且单一治疗组和联合治疗组发生不良反应者分别为2例和0例，差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合用药在疗效显著的同时，也具备高度的安全性。

对临床中采集唾液样本进行胃蛋白酶的检测结果显示，单一治疗组和联合治疗组在治疗后胃蛋白酶的阳性率分别为42.00%和13.00%，与总有效率的58.49%和94.23%呈现较好的一致性。治疗前烧心、反流症状多，在治疗后这些症状的消失与唾液中胃蛋白酶检测的阳性率和浓度具有较高的一致性，表明唾液中胃蛋白酶的浓度越高，反流的可能性越大。Hayat 等[17]在患者进行24 h MII-pH监测试验时分别收集早起、午餐后以及晚餐后的唾液样本，进行胃蛋白酶的检测，表明该酶在健康人群和GERD患者中均可以检出，早起的阳性率最低，用餐后阳性率较高，差异有统计学意义。本研究招募到15名健康志愿者作为对照，样本量的有限可能会导致试验数据的局限性，而制定健康人群的标准范围需要大量的基础研究和调研，这也是本研究的局限性，此后的研究可将精力集中在更广泛的样本收集和制定标准范围上。

综上，奥美拉唑联合莫沙比利用于治疗胃食管反流病在临床疗效和安全性上均优于单独服用奥美拉唑组，无显著的新增不良反应，对治疗前后、餐后1 h、有症状时的唾液胃蛋白酶的检测与临床治疗效果呈正相关，具有较好的一致性，因此唾液胃蛋白酶的检测以其方便有效、侵入性低、敏感性好等优点为评价GERD开辟了新的思路，有望成为新的临床检查的辅助手段推广应用。