局部晚期食管癌根治性放射治疗规范与进展

陈 赟，赵快乐

食管癌是我国五大恶性肿瘤之一，在全国男性新发恶性肿瘤中排第三位，在全国女性新发恶性肿瘤中排第五位。食管癌癌症致死率排在所有恶性肿瘤致死率中的第四位[1]。根治性同期放化疗是非手术治疗局部晚期食管癌患者的首选治疗方法，现就近年来食管癌根治性同期放化疗的治疗规范以及进展进行综述。

1 根治性同期放化疗中的放射治疗技术

随着放疗技术的进步以及发展，现今食管癌放疗靶区的勾画应基于模拟定位CT，并推荐辅以增强造影剂，以更好地确认靶区位置，调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)是目前公认推荐采用的放疗技术，被认为较三维适形放疗(3-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)技术有更好的靶区适形性，并减少重要脏器如心、肺等组织的受量。正常组织的损伤是后期影响食管癌患者生存时间以及生存质量的重要因素。因此，IMRT技术的应用为更严格的限制心肺等重要脏器的剂量提供了有力的技术条件。

纵观近年来的研究，目前多数回顾性研究认为IMRT技术较3DCRT技术可提高食管癌患者的局部控制率以及总生存。在IMRT技术的帮助下，局部晚期食管癌5 a生存率从15%提高到44%[2]。但也有一些回顾性研究未能得出两种放疗技术对患者生存带来的差异，特别是对颈段食管癌患者，采用IMRT技术的患者总生存(overall survival, OS)以及无进展生存(progression-free survival, PFS)并未较3DCRT患者有统计学差异[3]。因此，IMRT是否较3DCRT有提高食管癌或不同部位食管癌的疗效，目前仍存在一定争议。

对于新兴的质子放疗技术，目前还只有小样本的研究数据支持。在横向比较了37例接受质子治疗的食管癌患者的IMRT、3DCRT以及质子治疗的放疗计划后发现，质子治疗可显著降低肺以及心脏的受量，这对进一步减少食管癌远期心脏损伤以及放射性肺损伤的发生提供了有利的技术条件[4]。另一项回顾性研究比较了211例采用IMRT治疗以及132例采用质子治疗的食管癌根治性放疗患者的疗效，结果显示质子治疗与IMRT治疗相比带来了5 a OS(41.6% VS 31.6%，P=0.011)和PFS(34.9% VS 20.4%，P=0.001)的获益，但在治疗相关毒副反应上两种技术并未见显著的统计学差异[5]。质子放疗技术对食管癌的疗效和安全性上的优势还有待前瞻性随机对照研究的证据支持。

因此，在目前的研究背景以及技术条件下，有条件的单位应尽可能选择成熟的IMRT技术，以在确保患者疗效的前提下对正常组织有更优的保护。

2 根治性同期放化疗中的放射治疗剂量

食管癌根治性放化疗患者照射方式上应采用常规分割，分次剂量为每次1.8～2.0 Gy。食管癌根治性放射治疗总剂量的争议一直存在，欧美国家标准为50～50.4 Gy，而我国以及日本多采用60～70 Gy[6-7]。RTOG9405研究中食管癌根治性放化疗高剂量组(64.8 Gy)在生存或局控上并未优于低剂量组(50.4 Gy)，甚至在中位生存以及2 a生存率绝对数值上劣于低剂量组(31% VS 40%)[8]。除此之外，高剂量组有11例治疗相关死亡，而低剂量组仅有2例。因此，RTOG9405研究奠定了欧美国家将50～50.4 Gy作为食管癌同期放化疗标准放疗剂量的基础。然而，在这个剂量条件下所看到的治疗疗效并不乐观，2 a生存率仅有36%～56%，3 a生存20%～33%(表1)。鉴于IMRT、3DCRT等三维放疗技术较二维放疗技术优化了肿瘤受量的均匀性以及对正常组织的保护，采用二维放疗技术的RTOG9405临床研究结果是否适用于当今三维调强放疗时代，尚不能得出定论。2019年复旦大学肿瘤医院陈赟等发表的食管癌根治性同期放化疗不同化疗方案疗效对比的研究结果显示，患者采用61.2 Gy/34次的放疗总剂量联合两种不同的化疗方案，3 a OS均超过50%[9]。因此，在当今三维放疗技术普及的背景下，食管癌根治性放化疗采用欧美的50～50.4 Gy放疗剂量还是我国常规的60～70 Gy放疗剂量，尚需前瞻性随机对照证实。

表1 食管癌高低剂量同期放化疗疗效对比

目前全球有多家中心正在进行前瞻性多中心随机对照研究，对比食管癌放疗高低剂量的疗效。Xu等对比了食管癌60 Gy放疗剂量与50 Gy放疗剂量的疗效，初步结果显示无论是局部控制、PFS还是OS，高剂量与低剂量两组之间均未见有显著的统计学差异，与RTOG9405的研究结果相似[13]。法国正在开展的PRODIGE-26研究对比了食管癌同期加量至66 Gy放疗剂量与50 Gy放疗剂量的疗效，初步结果发现采用IMRT或VMAT技术增加放疗剂量，并不会增加急性毒性反应或是损害患者的生存质量[14]。作者认为，不同的食管癌个体所需的放疗剂量存在差异，肿瘤的体积、部位以及放化疗反应等等都是影响食管癌根治性同期放化疗疗效的重要因素，肿瘤的治疗需要量体裁衣。在此背景下，复旦大学附属肿瘤医院牵头开展了一项基于PET/CT疗效评价的对比局部晚期食管癌根治性放化疗高低剂量疗效(61.2 Gy VS 50.4 Gy)的前瞻性多中心随机对照研究(ESO-Shanghai 12，NCT03790553)，旨在探索最优的根治性同期放化疗剂量以及其相应的最适人群，同时探索PET/CT疗效评价对患者放疗剂量的指导意义。

综上所述，目前食管癌同期放化疗的标准放疗剂量仍然为50～50.4 Gy。但是，这个标准放疗剂量的建立是基于一个二维放疗技术条件下的美国随机对照研究，在当今三维放疗技术条件下，进行更多的我国自己的剂量优化随机对照研究显得非常必要。

3 根治性同期放化疗中放射治疗的靶区

食管癌根治性放化疗中放疗靶区范围采用累及野照射(involved field irradiation，IFI)或淋巴引流区预防照射(elective nodal irradiation，ENI)一直存在争议。2010年，复旦大学附属肿瘤医院首次报道了食管癌三维适形放疗技术背景下的累及野放疗疗效。该前瞻性临床研究中，累及野放疗同期化疗治疗局部晚期食管癌的疗效较好，3 a生存率41%；野外区域淋巴结复发的概率低，仅占治疗失败患者的8%[15]。多数前瞻性研究和回顾性研究认为，IFI与ENI的疗效基本相似[16]。Jiang等综述了多篇食管癌放化疗累及野照射与扩大野照射的对比研究，结果显示累及野照射并不会牺牲患者的总生存以及局部控制率，且治疗副反应相对扩大野照射明显减少[17]。累及野照射的患者野外复发的发生率只有2%～12.5%[18-19]。

复旦大学附属肿瘤医院食管癌放疗目前常规采用累及野照射[20]：大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)包括食管原发病灶+转移淋巴结；临床肿瘤靶区(clinical target volume，CTV)包括食管原发病灶GTV上下方向外扩3 cm正常食管，转移淋巴结GTV不外扩，计划肿瘤靶区(planning target volume，PTV)包括CTV上下左右外扩1 cm。美国RTOG0113研究和英国的SCOPE1研究所采用的放疗靶区也为类似的累及野照射技术[10,21]。淋巴引流区预防照射的放疗靶区范围目前尚未统一。有研究者主张预防整个食管癌区域淋巴结，或预防双侧锁骨上等食管癌淋巴结转移高危区域，或预防照射原发灶附近的淋巴结引流区。例如，RTOG0436研究中颈段食管癌采用双侧锁骨上淋巴结区预防照射，下胸段食管癌采用腹腔干淋巴结区预防照射[12]。

由此可见，鉴于累及野放疗与淋巴引流区预防放疗有相似的疗效以及野外失败率，但累及野相对较小的照射野有助于正常组织限量，降低治疗副反应，因此推荐食管癌放疗采用累及野照射。

4 根治性同期放化疗中同期化疗的方案

RTOG8501研究奠定了同期放化疗在食管癌非手术治疗中的地位，该研究同期化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶，此后，该方案一直作为食管癌根治性同期放化疗临床研究中的标准对照。然而，RTOG8501研究显示顺铂联合氟尿嘧啶方案毒副作用较显著，疗效仍不尽如人意，3级及以上严重不良反应有62.5%，5 a生存率仅有20%[6]。因而探索新的既有放射增敏又有高效低毒的同期化疗方案是提高局部晚期食管癌非手术治疗患者疗效的重要途径之一。

2014年法国开展了一项3期多中心随机对照研究，该研究对比了食管癌根治性放化疗中奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX)方案与标准的顺铂联合氟尿嘧啶方案的疗效，研究结果显示两种方案疗效差异无统计学意义，但FOLFOX方案用药方式较顺铂联合氟尿嘧啶方案更加便利[11]。2019年陈赟等的一项前瞻性随机对照3期临床研究(ESO-Shanghai 1)对比了食管癌根治性放化疗患者以紫杉醇为基础的同期化疗方案与顺铂联合氟尿嘧啶同期化疗方案的疗效[9]。研究结果显示紫杉醇联合氟尿嘧啶方案相较顺铂联合氟尿嘧啶方案并没有显著提高患者的3 a生存率(55.4% VS 51.8%)，但两种同期化疗方案的副反应截然不同，紫杉醇联合氟尿嘧啶方案相较顺铂联合氟尿嘧啶方案可明显减少3级及以上恶心、呕吐、厌食、疲乏、贫血及血小板减少等早期不良反应的发生率，但会增加早期3级及以上白细胞下降、放射性皮肤损伤及放射性肺炎的发生率。该研究采用的顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗剂量强度上较RTOG8501研究以及PRODIGE5/ACCORD17研究采用得低，但放疗剂量较这两个研究高(详见表2)[6,11]。这种“低化疗强度高放疗剂量”的上海模式疗效相较“高化疗强度低放疗剂量”的欧美模式更优。

表2 食管癌根治性放化疗上海模式与欧美模式的比较

因此，顺铂联合氟尿嘧啶仍为食管癌根治性同期放化疗的标准化疗方案。除此之外，FOLFOX方案和紫杉醇联合氟尿嘧啶方案为可选择的其他同期化疗方案。不同化疗方案间的毒副反应差别较大，临床实践中可根据患者实际情况进行选择。

5 小结

根治性同期放化疗是局部晚期食管癌非手术治疗的首选治疗方法，放疗技术首选IMRT放疗技术，放疗靶区采用累及野照射。放疗剂量在欧美国家采用50～50.4 Gy，中国多采用60～70 Gy，常规分割。化疗方案可采用顺铂联合氟尿嘧啶、FOLFOX方案以及紫杉醇联合氟尿嘧啶方案。