原发性食管小细胞癌48例临床分析

吴 晗，高社干

原发性食管小细胞癌是一种较为罕见的神经内分泌肿瘤，发生于食管[1]。根据既往文献报道和临床资料显示，小细胞癌主要发生在肺部，但亦可发生于其他任何组织器官，但概率较低，据数据统计仅有约3.2%[2]。食管小细胞癌是最为常见的肺外小细胞癌，约占其中的52.0%～69.0%[3]，恶性程度高，易早期转移，预后极差[4]。

Remick等[3]首次明确了肺外小细胞癌的具体诊断条件：①活检标本的病理学诊断为小细胞癌；②排除肺部原发灶；③电子显微镜检查，确认细胞质中有无神经内分泌颗粒的存在。

截止到目前，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南尚未针对食管小细胞癌建立一套标准的分期系统[4]。不过，国外有研究者参考肺小细胞癌的分期，根据病变浸润范围、淋巴结转移情况、有无远处转移等，将食管小细胞癌分为局限期和广泛期[5-6]。本研究回顾性分析48例原发性食管小细胞癌患者的诊疗经过，沿用广泛期与局限期的分期方式，并将治疗方法归类为单纯局部治疗和综合治疗。探寻不同分期的患者，以及局限期患者中，采用不同的治疗方法治疗的患者，他们之间在生存时间、不良事件、预后等方面的差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2015年1月1日至2019年12月31日河南科技大学第一附属医院收治的经明确病理学诊断的原发性食管小细胞癌患者48例，入组患者的临床资料均完整。其中男性29例，女性19例，男女比1.5∶1；年龄42～68岁，平均55岁；按UICC/AJCC分期(2002)分段及分期标准，病变位于食管胸上段6例，胸中段30例，胸下段12例，病变以中下段居多，占87.5%(42/48)；局限期31例，广泛期17例；根据患者胃镜报告描述，食管癌病变长度20～95 mm，平均60 mm；按我国食管癌临床病理分型：溃疡型16例，蕈伞型12例，腔内型10例，髓质型6例，缩窄型4例；根据病历描述，所有食管小细胞癌患者均有不同程度的进食后吞咽梗阻感或进行性吞咽困难，7例伴有胸背部不同程度的疼痛。对两组的基线特征运用SPSS 23.0软件进行χ2检验，两组数据无明显差异，可认为两组患者的病理基线特征基本平行。见表1。

1.2 治疗方法入组的48例原发性食管小细胞癌(primary small-cell carcinoma of the esophagus，PSCCE)患者采用单纯手术治疗5例，单纯放疗5例，手术加辅助化疗10例，手术加放、化疗11例，放化疗17例。采用手术治疗的患者皆为局限期，TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期，采用食管癌根治术并淋巴结清扫。放射治疗采用直线加速器。每天1次，每周5次，总剂量46～66 Gy。化疗方案参考肺小细胞癌以EP方案(顺铂80 mg·m-2，静脉点滴，在化疗周期的第1天使用1次，依托泊苷100～120 mg·m-2，静脉点滴，每天1次，在化疗周期的第1～3天使用，化疗周期间隔为21 d)为主，化疗周期为6周期。

表1 单纯治疗组与综合治疗组临床病理基线特征对比(n=48)

注：单纯治疗组和综合治疗组采用χ2检验进行对比。

2 结果

2.1 免疫组化结果

48例原发性食管小细胞癌患者中，除有7例因活检标本组织量过少或标本因特殊原因不能借出外，对其余的41例患者的活检标本完成了免疫组化分析。结果为Syn阳性表达30例，NSE阳性表达37例，CgA阳性表达35例，Ki67高表达(>80%)29例，详见图1。图2 A-D分别为NSE、CgA、Syn、Ki67阳性表达结果。

2.2 生存分析

对48例患者进行电话随访，其中2例10个月后失访，按死亡统计。其中37例局限期患者的中位生存时间为13.2个月，11例广泛期患者的中位生存时间为6.5个月。按照Log Rank检验的结果，可以认为局限期患者与广泛期患者相比，生存时间存在明显统计学差异(P<0.05)。经统计发现本研究中48例原发性食管小细胞癌患者，最终死亡原因多为肿瘤远处转移、多脏器功能衰竭，其中以肝、肺和颅脑转移多见。

图1 免疫组化分析结果

A:NSE阳性表达;B:CgA阳性表达;C:Syn阳性表达;D:Ki67阳性表达。图2 免疫组化结果

本组37例局限期患者中，采用手术、放疗联合化疗的患者，定义为综合治疗组，共19例，最长生存时间为42个月，最短为6个月，MST为15.0个月，其1、2、3 a生存率为68%、37%、16%；单纯放疗、单纯手术，因各种原因未联合化疗的患者，定义为单纯局部治疗组，共18例，其最长生存时间为27个月，最短为2个月，MST为8个月，其1、2、3 a生存率分别为33%、11%、0%。综合治疗组1、2、3 a生存率均优于单纯局部治疗组，其中1 a生存率差异有明显统计学意义(P<0.05)。见表2。两组的生存曲线见图3-4。按照Log Rank检验的结果，可以认为两组患者的生存时间差异有明显统计学意义(P<0.05)。

表2 PESC患者单纯局部治疗与综合治疗的生存率对比 例(%)

图3 单纯局部治疗组与综合治疗组的生存期对比

图4 局限期与广泛期患者生存期对比

2.3 不良事件

在整个临床治疗过程中，共出现14项不良事件，其中血液系统占5项，发生在非血液系统的共有9项。详见表3。同样是运用SPSS 23.0进行统计学数据分析，结果表明两组的总体不良事件发生率(分别为33.33%和42.10%)差异无统计学意义(P>0.05)，放射性食管炎的发生率，单纯治疗组要明显低于综合治疗组(P<0.05)，且结果具有统计学意义。其余各项不良事件，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

3.1 临床特征

原发性食管小细胞癌，恶性程度高，易早期转移，预后差。发病率相对较低，占食管恶性肿瘤的1.5%～2.8%[7]。临床症状与其余分型相比无明显特异性，以吞咽困难最常见。有异位神经内分泌症状，但相对罕见。部分患者亦可伴有吞咽疼痛、胸背部疼痛、胸骨后不适等，还有少数患者可出现声嘶，考虑为肿瘤侵及喉返神经所致。根据文献报道，70%以上的患者从出现首发症状到初诊时间在1～3个月之间[8]。由于其具有高度的恶性及侵袭性，大多数患者确诊时已发生了远处转移。

关于食管小细胞癌的分期，目前尚无统一标准。临床上多按照病变累积的范围将其分为局限期和广泛期。局限期，顾名思义，病变局限于一定范围，尚未穿透食管外膜，或仅侵及食管周围组织，未侵犯纵膈、气管，没有淋巴结转移，或是有2处以下的区域淋巴结转移。广泛期指病变的范围已超过上述的局限之内，多发生以肝转移、骨转移等为主的远处血行转移，伴或不伴有远处淋巴结转移[9]。也有一些学者，参照食管鳞癌的分期标准，对食管小细胞癌进行TNM分期[10]。为了便于更加系统的研究食管小细胞癌，有学者将这两种方法结合到了一起，如美国的Ku等[11]报道的22例食管小细胞癌中，局限期18例，广泛期4例，在TNM分期当中Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期则分别为1例、10例、3例、8例。

表3 不良事件对比 例(%)

3.2 免疫组化

食管小细胞癌具有明显的神经内分泌标记阳性的特点。常用的标记物有NSE、CgA和Syn。对这些免疫组化染色，癌组织多呈弥漫性表达。NSE的敏感性最强，但是不如CgA和Syn的特异性强。因此，多将三者联合应用。本试验的41例组织标本中，Syn阳性表达30例，NSE阳性表达37例，CgA阳性表达35例。可以认为，上述3种标记物的阳性表达对于原发性食管小细胞癌有明显的诊断价值。

3.3 治疗方法

根据美国的SEER数据库统计结果[12-13]，为不同分期的食管小细胞癌患者选择合理的术前放疗及手术方式，可以有效延长患者的生存期，提高他们的生活质量。这为采用局部治疗(手术或放疗)手段治疗原发性食管小细胞癌(尤其在广泛期食管小细胞癌)提供了理论基础。Raja等[14]首次对原发性食管小细胞癌进行了大样本Meta分析，结果表明化疗联合手术或者化疗联合放疗能有效延长患者的生存期。这项研究证明了化疗在食管小细胞癌治疗中的重要地位，证实了综合治疗的有效性。

在原发性食管小细胞癌的治疗过程中，根治切除手术和根治性放疗是最有效的两种局部治疗手段，其地位不可替代[15]。但是，如果单纯地使用局部放疗，往往仅能使疾病获得暂时性的缓解，仍然有高度的复发及远端转移的风险。相关研究表明，联合使用内分泌治疗、靶向治疗可明显延长局限期患者的生存时间[16-19]。在本研究中，上述结论得到了有力的证实。联合治疗组的患者，无论是中位生存时间还是1、2、3 a生存率，均优于单纯局部治疗组，且各项结果均具有明显的统计学差异(即P<0.05)。而在不良反应方面，联合治疗组的发生率与单纯局部治疗组之间无明显的统计学差异。可以认为，相比于单纯局部治疗，更推荐原发性食管小细胞癌患者采用联合治疗。

3.4 预后

食管小细胞癌患者的预后很差，大多数患者初诊时就伴有区域乃至远处器官转移。即使是局限期的患者，病情亦会很快进展。局限期的患者预后明显优于广泛期，但3 a生存率仍处于极低水平。对于局限期患者，综合治疗效果可以明显提升患者生存时间及生存率，且不良事件的发生率与单纯治疗无明显统计学差异，故而可认为综合治疗可相对明显改善患者预后。

本研究也有一定的局限性，仅纳入了河南地区的原发性食管小细胞癌患者，并且研究方法为回顾性研究患者的活检标本及病历资料。如果能够增加研究中心数量，从患者入组开始密切监测全部的治疗过程，并详细记录治疗方法、药物剂量、不良反应及应对措施等，其研究结果将更有说服力。