初次植入与升级心脏再同步化治疗后长期生存预后的对比分析

吴刚 梁义秀 梁志芳 汪菁峰 潘磊 宿燕岗

伴QRS波时限延长的心力衰竭(简称心衰)是心脏再同步治疗(CRT)的常规适应证，CRT 已被证实可以显著改善此类患者的预后[1]。除此之外，部分长期右室起搏并发心衰的患者也被认为可以从CRT 获益，因为长期右室起搏导致的左室机械收缩失同步可能是心衰的诱因，升级为CRT 可以恢复左室同步收缩以治疗心衰。升级CRT 的患者在随机对照试验中往往是被排除在外的[2];升级后对预后的改善效果与初次植入CRT 相比是否存在差异，相关临床证据较少且结论并不一致[3－5]。笔者拟利用单中心植入CRT 的患者资料，对比分析初次植入与升级CRT 对心衰患者长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性连续收集2005 年9 月至2015年6月在复旦大学附属中山医院植入CRT 的患者的资料。入选标准：①纽约心脏协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级;②心电图QRS波时限≥130 ms;③左室射血分数(LVEF)≤0.35。根据患者植入CRT前的状态，分为由起搏器/埋藏式心脏转复除颤器(ICD)升级为CRT 的患者(升级组)和初次植入CRT 的患者(初次组)。

1.2基线资料收集 通过电子病历系统回顾性收集患者的基线资料：①临床资料，包括年龄、性别、原发心脏疾病(是否缺血性心脏病)、心脏猝死(SCD，SCD 二级预防定义为发作过血流动力学不稳定的室性心律失常或SCD)、高血压史、糖尿病史、心房颤动史(阵发性或持续性)和NYHA 分级;②实验室检查，包括估算的肾小球滤过率(eGFR，根据MDRD公式计算)，肌钙蛋白和N 末端-脑钠肽前体(NT-proBNP)(因NT-proBNP不遵从正态分布，对其行对数转换);③体表心电图测定的QRS波时限;④经胸超声心动图测定的左房内径，左室舒张末内径，左室收缩末内径和LVEF;⑤在应用的药物，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和地高辛。

1.3终点事件与事件采集 本研究终点为全因死亡。CRT 术 后1 个 月、3 个 月、6 个 月、1 年 及 之 后每年1次常规随访，通过查询门诊与住院病史记录、电话随访与远程监测等综合手段，获得患者发生死亡事件的时间。

1.4统计学分析 正态分布计量资料以均数±标准差表示，偏态分布计量资料以中位数(P25，P75)表示，分类变量以百分比(%)表示。初次与升级组间比较，采用Kaplan-Meier法进行生存分析与绘制生存曲线，采用log-rank检验比较初次组与升级组间生存曲线。采用Cox 回归分析研究基线资料对死亡终点事件的影响。以P＜0.05为差异有显著性。采用R 3.5.2完成统计分析。

2 结果

2.1入选患者的基线特征 本研究共纳入389例患者并完成随访，其中初次组360例，升级组29例。患者平均年龄61.0岁，男性290例(72.2%)，以中度心功能不全为主，QRS波时限显著延长，LVEF 显著下降。升级组的左房内径显著高于初次组，余基线资料在组间无差异(表1)。

表1 入选患者的基线资料

2.2两组生存分析比较 中位随访时间39.2(21.8，64.2)个月，共有154例(39.6%)患者发生终点事件，其中初次组139 例(38.6%)，升级组15 例(51.7%)。log-rank检验显示升级组与初次组间生存终点无显著差异(HR 1.11，95%CI 0.65～1.91，P＝0.77)。升级组与初次组的生存曲线见图1。

图1 升级组与初次组的生存曲线

2.3Cox多因素回归分析 Cox多因素回归分析显示，在校正基线资料后，升级与初次植入CRT 的患者预后无显著统计学差异(HR 0.79，95%CI 0.43～1.44，P＝0.44);SCD 二级预防、NYHA 分级高、log NT-proBNP升高、QRS波时限延长和应用螺内酯是CRT 术后全因死亡的独立预测因素(表2)。进一步地，发生终点事件与未发生终点事件的患者，其SCD二级预防和应用螺内酯的比例，及NYHA 分级、logNT-proBNP水平、QRS波时限无差异(表3)。

表2 CRT 术后全因死亡危险因素的Cox多因素回归分析

表3 发生与未发生终点事件患者相关基线资料对比

3 讨论

CRT 的适应证经历了长期的发展，其中证据最为充分的是合并QRS波时限延长，特别是左束支阻滞的左室收缩功能不良，其次是QRS波但预计未来需要高比例起搏的左室收缩功能不良，两种适应证均有大规模的随机对照试验的支持。与之相比，长期右室起搏的患者在排除其他继发病因的情况下出现的左室收缩功能不良升级CRT，缺乏充分的临床证据：一方面，目前从未有过随机对照研究对比升级CRT 与维持原起搏治疗对心脏结构、功能至预后的影响;另一方面，有限的观察性研究报道的结果也并不一致。在最新的2016年欧洲心脏学会心衰指南中，升级CRT 仅获得Ⅱb类推荐[6]。在这样的背景下，本研究通过回顾性队列分析的方式对比升级CRT 与常规CRT 对长期预后的影响，结果显示两组间全因死亡终点无显著差异。

在我们的研究人群中，升级组与初次组的组间基线资料差异并不显著，仅有左房内径在升级组显著高于初次组，可能与升级组房颤患者比例较高有关。组间基线资料的可比性，可能主要归因于我们较为严格的入选标准——本中心升级CRT 患者比例为7.5%，相应的第二次欧洲心脏协会CRT 横断面调查显示升级CRT 比例达23.2%[7]。组间基线资料的可比性同时有助于减少由于基线差异导致的选择偏倚对预后分析的影响。

长期右室起搏特别是心尖起搏导致室间与室内传导延迟，产生与左束支阻滞相同或相近的机械收缩失同步的效果[8]。失同步进而引起局部血流分布和心室壁张力异常改变直至左室整体功能的减退，且这种后果已被证实与右室起搏的时间及比例显著相关[9]。从临床终点而言，DAVID 研究亦显示右室起搏比例与全因死亡和心衰住院的复合终点显著相关[10]。CRT 通过双心室起搏克服了右室起搏的这些缺点，特别是在预计高心室起搏比例的患者中，已被证实可以显著改善全因死亡与心衰住院的复合终点[11]。与此类患者略有不同，升级CRT 的患者实际已经接受了长时间的右室起搏。实际上大部分患者可以诊断为起搏诱导的心肌病，右室起搏已成为其心衰发生与发展的重要的促进因素[12]。因此，通过CRT 替代右室起搏不论从形势还是内容上均可以称为是一种对因治疗，升级CRT 的患者进而得到与初次植入CRT 的患者相同的临床获益。

本研究为支持在临床实践中对起搏器/ICD 术后发生心衰的患者升级CRT 进一步提供了证据。同时，本研究亦存在以下局限：第一，我们未收集升级CRT 的患者在升级前的右室起搏部位与比例，因此不能确定右室起搏在其心衰的发生和发展中起的作用;第二，我们仅选择了全因死亡的硬终点，但升级CRT 后的左室结构与功能的变化可以为死亡终点提供更多可供解释的信息，而我们未能收集相关数据;第三，如前所述，本研究是利用回顾性队列分析的方法，评估升级CRT 的治疗效果。而升级CRT 是否带来临床获益，最重要的还是随机对照研究的证据，我们期待进行中的BUDAPEST-CRT 升级研究可进一步提供更多的信息[13]。