溶栓治疗肺血栓栓塞症疗效及对凝血功能及NF-κB、ET-1的影响

郎哲 何志红 毕文淼 梁少卿 刘红娟

肺血栓栓塞症（Pulmonary thromboembolism，PTE）是临床较为严重的肺血管疾病，数据统计显示，PTE 急性期未经治疗死亡率高达25%～70%左右，仅次于肿瘤和心肌梗死[1-2]。故及时诊治至关重要。抗凝治疗是临床救治PTE 患者的常规方法，但受多种因素影响，且安全范围狭窄[3]。溶栓治疗则可迅速溶解血栓，改善肺动脉血流，加快肺组织再灌注，有利于改善预后[4]。而既往有动物实验显示核因子-κB（Nuclear factor κB，NF-κB）、内皮素1（Endothelin 1，ET-1）在肺血栓栓塞症中具有重要作用，但在临床诊治中缺乏相关循证依据。为此，本研究在探讨溶栓治疗肺血栓栓塞症患者疗效基础上，初次尝试分析其对NF-κB、ET-1 的影响，旨在为临床提供数据支持。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2017年1月至2019年6月收治的PTE 患者122例作为研究对象，按照1∶1 原则采用电脑生成随机数字表，根据随机数字表分为观察组、对照组，各61例。两组一般资料相比，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。且本研究经医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：①均经CT 肺动脉造影检查、动脉血气分析、心脏彩超等检查，确诊为PTE，且符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》[5]中的危险度分层为中高危组的PTE 相关诊断标准；病程＜14 d；②均具备溶栓指征，无抗凝治疗、溶栓治疗禁忌证，愿意接受抗凝或溶栓治疗；③临床资料完整，患者及家属均知情，签订知情承诺书。排除标准：①伴有出血性脑卒中病史者；②存在可疑主动脉夹层瘤者；③伴有活动性消化道溃疡、严重肝肾功能损害者；④合并自身免疫性疾病者；⑤存在恶性肿瘤疾病者；⑥参与本研究前1个月内服用抗凝药物者。

表1 两组一般资料比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of general data between 2 groups[n（%），（±s）]

表1 两组一般资料比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of general data between 2 groups[n（%），（±s）]

资料年龄（岁）病程（d）性别（例）男女体质量指数（kg/m2）栓塞面积大面积栓塞次大面积栓塞基础病史高血压史糖尿病史观察组（n=61）58.77±6.05 4.63±1.49 20（32.79）41（67.21）22.33±1.01 17（27.87）44（72.13）10（16.39）8（13.11）对照组（n=61）59.63±6.81 4.42±1.22 22（36.07）39（63.93）22.51±1.20 19（31.15）42（68.85）9（14.75）10（16.39）t/χ2值0.737 0.852 0.145 0.896 0.158 0.062 0.261 P值0.462 0.396 0.703 0.372 0.691 0.803 0.610

1.2 方法

两组均给予常规对症治疗，包括纠正低氧血症、控制水电解质平衡、调节酸碱紊乱、扩张血管等治疗措施，并监测心电情况、凝血功能。

1.2.1 对照组

给予抗凝治疗，于常规处理后，皮下注射低分子肝素（河北常山生化药业有限公司，国药准字H20063910，规格：0.41 mL：4100 Axa 单位），每次100 IU·kg-1，2次·d-1。根据患者实际情况完成低分子肝素注射24～72 h 后给予华法林（Orion Corporation，批准文号H20171095，规格：3 mg），口服，初始剂量3 mg·d-1。第3 天测定国际标准比值（INR），待INR 稳定在2.5 时，停止使用低分子肝素，单独给予华法林，并根据INR 调整华法林使用剂量。

1.2.2 观察组

采取溶栓治疗，于常规处理后，给予阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号S20160055，规格：50 mg/支），50 mg 经微量泵以50 mL/h 匀速输注。溶栓完成后每2～4 h 检测一次活化部分凝血酶时间（APTT），待APTT 降至正常水平1.5～2倍时，再给予抗凝治疗，方法与剂量同对照组。华法林至少应持续服用至出院后3个月。

1.2.3 检测方法

①凝血功能指标，采集外周血3 mL，置入抗凝管，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测血浆组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平，放射比浊法检测血浆D-二聚体（D-D）水平，试剂盒及CA-1500 全自动血凝仪购自罗氏公司；②NF-κB 检测方法，采用免疫细胞化学法检测NF-κBp65，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。采用显微镜观察，于高倍镜下随机选取5～10个视野，计算细胞染色的阳性率，取平均值；③血清指标，采集外周血2 mL，离心处理，3 000 r/min，10 min，取上清液，待检。采用酶联免疫吸附法检测血清ET-1 水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。所有操作步骤符合规范。

1.3 疗效标准

参考《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》[5]中的疗效标准于治疗14 d 后评估疗效，分为显效、好转、无效、恶化。总有效率=显效率+好转率。

1.4 观察指标

①治疗效果；②两组治疗前、治疗7、14 d 后MPAP、PaO2、SaO2；③两组治疗前、治疗7、14 d 后D-D、t-PA、PAI-1；④两组治疗前、治疗7、14 d 后NF-κB、ET-1；⑤两组不良事件发生情况，主要包括复发、出血性事件及死亡，其中复发判定标准为肺动脉CTA 检查显示存在肺血栓栓塞征象，且伴有胸痛、呼吸困难等症状。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计量资料以（）表示，t检验，计数资料以n（%）表示，χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组总有效率93.44%高于对照组77.05%（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗效果比较[n（%）]Table2 Comparison of treatment effect between the 2 groups[n（%）]

2.2 肺氧合及凝血功能、NF-κB、ET-1 水平比较

治疗7、14 d 后观察组MPAP 水平、D-D、PAI-1、t-PA、NF-κB、ET-1 水平低于对照组，PaO2、SaO2高于对照组（P<0.05），见表3。

2.3 不良事件发生情况

随访6个月，观察组脱落3例，对照组脱落5例。观察组复发3例，出血性事件1例，无死亡，不良事件发生率为6.89%（5/58），对照组复发7例，出血性时间3例，死亡2例，不良事件发生率为21.43%（12/56），差异有统计学意义（χ2=4.987，P=0.026）。

3 讨论

目前，PTE 已成为我国常见的血管疾病类型，临床相关统计证实，急性PTE是导致患者猝死的重要原因之一，防治形势极为严峻[6]。临床治疗PTE 的关键在于早治疗，充分改善肺组织栓塞部位循环，促使栓塞血管通畅，强化肺部氧合功能[7]。抗凝治疗应用于PTE 患者可有效缓解栓塞程度，改善血液循环，减轻病情程度。但单纯抗凝治疗不能达到快速溶解、清除血栓的目的，从而无法及时纠正临床症状及生理改变，可能增加复发率及死亡风险[8]。有文献报道称，静脉药物溶栓联合抗凝治疗有利于改善肺氧合功能，减少猝死[9]。本研究结果证实，溶栓治疗PTE 患者疗效显著，可明显改善肺氧合功能与凝血功能。溶栓治疗不仅能于短时间内溶解血栓，还可减少栓子来源，加速肺动脉血流通畅，有利于及时降低肺动脉阻力，减轻右心负荷[10]。溶栓治疗主要作用机制是可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白溶酶，加速纤溶酶原激活，从而促进纤维蛋白原降解，最终实现溶解清除血块、血栓的效果[11]。

表3 两组肺氧合及凝血功能，NF-κB、ET-1 水平比较（±s）Table3 Comparison of lung function and coagulation function,NF-κB and ET-1 levels between the 2 groups（±s）

表3 两组肺氧合及凝血功能，NF-κB、ET-1 水平比较（±s）Table3 Comparison of lung function and coagulation function,NF-κB and ET-1 levels between the 2 groups（±s）

时间MPAP（mmHg）PaO2（mmHg）SaO2（%）组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值n 61 61 61 61 61 61治疗前61.17±4.20 60.83±3.91 0.463 0.645 70.82±4.19 71.18±4.03 0.484 0.630 90.03±1.22 90.26±1.41 0.963 0.337治疗7 d 后50.16±3.52 55.49±4.06 7.747＜0.001 84.26±5.21 78.34±4.77 6.546＜0.001 96.30±1.53 93.92±1.44 8.847＜0.001治疗14 d 后46.23±3.04 50.36±3.27 7.225＜0.001 90.22±6.04 84.23±5.31 5.817＜0.001 98.10±1.17 96.02±1.30 9.289＜0.001 D-D（mg/L）PAI-1（μg/L）t-PA（μg/L）NF-κB（%）ET-1（ng/L）观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值61 61 61 61 61 61 61 61 61 61 1.32±0.12 1.30±0.13 0.883 0.379 78.44±5.01 78.06±4.85 0.426 0.671 14.07±2.13 13.98±1.96 0.243 0.809 36.02±2.71 35.88±2.59 0.292 0.771 212.15±20.57 210.67±23.51 0.370 0.712 0.94±0.07 1.12±0.09 12.330＜0.001 62.25±4.16 66.33±4.70 5.077＜0.001 9.87±1.37 11.14±1.42 5.027＜0.001 30.42±1.37 32.23±1.61 6.687＜0.001 160.36±18.17 184.25±21.33 6.659＜0.001 0.86±0.05 0.92±0.06 6.000＜0.001 52.08±3.29 58.11±4.03 9.053＜0.001 8.14±1.25 9.46±1.32 5.671＜0.001 26.08±1.14 28.72±2.20 8.321＜0.001 127.80±15.36 151.37±20.09 7.279＜0.001

NF-κB是一种蛋白因子，能特异性结合免疫球蛋白κ 轻链基因上的增强子κB 序列，转录、调节多种炎症分子、炎性细胞，还能参与相关靶基因表达，在血管疾病中发挥重要作用[12]。低氧血症是PTE 最常见的病理生理改变现象。急性与慢性缺氧均可增加ET-I基因表达，促使ET-1 大量合成、释放进入血液。研究发现，ET-1是较强的血管收缩因子，在缺氧状态下强化收缩血管功能，过多表达可加重栓塞程度[13]。另有文献指出，NF-κB在ET-1 转录过程中具有关键作用[14]。在此基础上，本研究初次分析溶栓治疗对PTE 患者NF-κB、ET-1 的影响，结果证实溶栓治疗可抑制NF-κB、ET-1 表达。主要是由于溶栓治疗具有溶解血栓、解除栓塞，调节血管舒张功能，改善血液循环，促进肺组织再灌注等功效，有利于强化肺氧合功能，从而纠正低氧血症，减弱NF-κB 转录作用，抑制ET-1 表达。且随访6个月发现，溶栓治疗PTE 可明显减少不良事件，为预后改善创造良好条件。但本研究属于单中心研究，可能造成数据偏移，需作进一步分析与探究。此外，溶栓治疗应用于PTE患者治疗时应注意：①低危患者无需溶栓治疗；②中危患者因溶栓治疗存在一定程度出血风险，但单纯抗凝治疗又无法有效清除栓塞，故应在全面评估中危患者出血风险后考虑是否可以实施溶栓治疗，以在确保治疗安全性前提下保障疗效。

综上可知，溶栓治疗中高危组PTE 患者疗效显著，可明显改善肺氧合功能与凝血功能，可能与抑制NF-κB、ET-1 表达有关。