肾上腺脑白质营养不良1例并文献回顾

田春娥 李伟 韩征 马敏江 王琰 张咪娟

肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一种累及大脑白质的致命性进行性神经退行性疾病［1］。最常见的是X连锁ALD，由于位于Xq28染色体上ABCD1 编码的极长链脂肪酸（very-long chain fatty acids ，VLCFAs）升高及在脑白质、脊髓和肾上腺皮质中积聚，导致脑白质脱髓鞘和肾上腺皮质病变［2］。该病呈高度临床表型异质性，发病率及治愈率低，男性多于女性。现对1 例发病年龄较晚，临床症状典型，颅脑MRI表现无明显异常的老年ALD病人报道如下，并对相关文献回顾分析。

1 病例资料

病人，男，61 岁，因“双下肢无力6 个月，加重1 个月”于2018-05-24 入院。病人6 个月前无明显诱因出现双下肢无力，近端抬举困难。1 个月前上述症状明显加重，伴双手、双足麻木，行走需搀扶，记忆力减退，偶有大小便失禁。既往高血压史10 余年；脑梗死史7年，遗留口角歪斜、言语笨拙；脑积水史3 年；否认家族遗传病及类似病史。入院查体：生命体征平稳，皮肤粗糙、发黑，以后背部明显，构音障碍，四肢肌力Ⅳ级，右侧指鼻试验欠稳准，双侧跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg 征睁眼（+）、闭眼（+），姿势与步态不合作，双下肢腱反射活跃，双侧巴氏征可疑阳性。MMSE 为26分。颅脑MRI平扫：双侧侧脑室旁及半卵圆中心白质脱髓鞘改变（图1）。颈椎MRI 未见异常。肌电图：左侧腓浅神经感觉电位波幅降低、传导速度减慢；双侧胫神经F 波潜伏期延长。脑电图：慢波增多，以前额部为著。血常规：RBC 为3.81×1012/L，平均红细胞体积106fL，平均红细胞血红蛋白含量为36.5 pg；贫血检测：叶酸＞25.8 ng/mL，促红细胞生成素为19.27 Miu/mL，维生素B12 ＞1500 ng/mL；体液免疫：C3 为0.8 g/L，IgE 为1090 IU/mL。抗中粒性细胞胞浆抗体谱、抗核抗体、SSA、SSB、多肿瘤因子标记物、双侧肾上腺CT等未见明显异常。

入院后进一步行促肾上腺皮质激素（ACTH）水平检测，ACTH 水平为96 pg/mL（正常0～60 pg/mL），皮质醇水平为10.2μg/dL（正常5～25μg/dL）。ACTH刺激试验导致皮质醇水平升高受限：24 h 尿17-羟皮质醇水平为10.6μmol/24 h（正常13.8～41.4μmol/24 h）。VLCFAs 水平测定：C22：0 为2.565μmol/L（正常＜1.310μmol/L），C24：0/C22：0 为1.785（正常＜1.390），C26：0/C22：0 为0.114（正常＜0.023）。基因检测（2018-06-04，广州欧蒙医学检验实验室）：ABCD1 基因的NM_000033.3：c.1117_1119delAAG 变异，半合子缺失变异发生在3 号外显子区，使得第373位的赖氨酸缺失［该基因变异未见文献报道，根据ACMG 序列变异解读指南，建议判定该变异为临床意义未明变异（https：//adrenoleukodystrophy. info/mutations-and-variants-in-abcd1）］。入院后诊断考虑ALD，予以B 族维生素、艾地苯醌等治疗，症状无明显缓解。出院后嘱低脂饮食，购买洛伦佐油，建议病人直系亲属行基因筛查。现随访（2019-06-05）病人不能行走，生活不能自理。告知复查肾上腺CT、颅脑及脊髓MRI、性激素及血液VLCFAs水平等，病人拒绝。

2 讨论

病人老年起病，有记忆力障碍，MMSE 评分为26分，提示轻度认知功能障碍，脑病可能。病人无病毒感染、中毒、疫苗后出现的急性播散性脑脊髓膜炎相关症状体征，因此可排除相关特发性脑白质病变。颅脑MRI 排除小脑病变。结合本次双下肢无力进行性加重，双下肢腱反射活跃等痉挛性截瘫表现，双手足麻木及肌电图显示周围神经受损，大小便失禁等括约肌功能受损，皮肤粗糙、发黑，血皮质醇水平及24 h尿17-羟皮质醇下降等肾上腺皮质功能不全表现，考虑ALD 可能性大。颅脑MRI 脑白质病变不典型，脊髓MRI未见异常，但文献报道，肾上腺脊髓神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）颅脑MRI可无脑白质异常信号［2］，脊髓MRI 亦可无异常表现［3］。结合VLCFAs水平升高及基因变异情况，目前ALD 诊断明确，分型考虑为AMN。

图1 颅脑MRI表现

ALD 由Blaw［4］1970 年首次提出，X-ALD 是最常见的白质营养不良和过氧化物酶体疾病，男性发病率为1：15 000～20 000，甚至高达1：40 000～50 000［5-6］。X-ALD 是由Xq28 染色体上ABCD1 基因（atp 结合盒，D1 亚型）的多种突变导致的，该基因编码过氧化物酶体膜转运蛋白（ALD 蛋白）。这种突变的转运蛋白参与了多达24～30 个碳原子脂肪酸链的膜运输［7］。ALD 是一种代谢性疾病，其特征是VLCFAs 的过氧化物酶体-氧化受损（VLCFAs≥C22）。基因突变导致异常氧化反应，导致VLCFA 升高及其在细胞和生物体中，特别是在脑白质、脊髓和肾上腺皮质中积累［7］。不同ALD分型可能有不同的发病机制，其严重程度不等，VLCFAs 氧化应激引起的细胞损伤可能是主导机制。然而，关于肾上腺皮质和神经胶质细胞为什么更易受VLCFA 累积的影响目前尚不清楚。ALD 具有临床异质性，其主要临床表型为儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、AMN型、Addison型、无症状型及杂合子型。疾病表型的差异，致使症状也可能有所不同。ALD 最常见的初期症状包括行为改变、听力受损、记忆力减退、视力下降、言语困难和肾上腺衰竭的征象。之后也可出现脱髓鞘相关的症状。肾上腺功能不全是由于肾上腺皮质的破坏而导致的糖皮质激素不足，常见特征包括体质量减轻、血压降低、厌食、恶心、呕吐、嗜睡和疲劳。X-ALD 通常影响男性，但许多杂合子妇女也可有不同程度的症状进展。与X 连锁疾病相反，女性携带者也表现出升高的VLCFAs，并且极有可能在60岁以后表现出神经症状，其中脊髓病的表现以括约肌紊乱最常见［8］。

AMN 约占ALD 的40%～60%［2］，根据有无脑部病变，AMN 被分为单纯型AMN 及伴有脑部病变的AMN。根据脊髓损伤的区域，脊髓病可以表现为各种不同的症状和体征。主要包括逐渐进展的双下肢无力僵硬、肌张力增高、括约肌功能障碍、深感觉障碍引起共济失调等脊髓受损表现；四肢远端感觉障碍、腓神经麻痹等周围神经病变；70%病人有全身皮肤变黑等肾上腺皮质功能不全症状，并且可伴不同程度性功能障碍［9］。AMN 与遗传性痉挛性截瘫临床表现相似，颅脑MRI 及基因检测可鉴别。AMN 颅脑MRI 典型表现为枕叶、双侧侧脑室后角周围的白质内“蝶翼状”对称性长T1、长T2信号。病灶增强早期呈花边样强化，而晚期不强化［10］。约60%AMN 颅脑MRI 仅表现为脑干或内囊中皮质脊髓束的华勒变性，而无脑白质异常信号，脊髓MRI常表现为非特异性脊髓萎缩及皮质脊髓束的华勒变性［2］。脑电图显示慢波增多，以顶枕部为著［11］。VLCFAs 对诊断ALD 具有重要的意义。Gordon等［1］的研究表明，激活的VLCFAs及其产物对神经元的生长和维持是必要的。饮食中含有较高的芥酸或实验室检查水平偏低可导致AMN 病人不伴有VLCFAs 的增高［12］。Koutsis 等［13］及Karimzadeh 等［14］也曾报道AMN 病人可不伴有VLCFAs 的增高。Schackmann 等［15］发现15%的女性ALD 病人可不伴有VLCFAs 增高。因此，VLCFAs 正常并不能完全排除ALD。

诊断ALD需结合症状体征及辅助检查，主要依靠颅脑MRI及基因检测。有研究表明，氢质子磁共振波谱成像、扩散张量成像可为ALD 提供早期诊断依据，并能动态监测脑白质病变进展［16］。治疗主要措施包括：（1）造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）：可用于儿童脑型早期诊断的治疗，效果与疾病的进展状态有关［17］。Loes 量表可以评估颅脑MRI脱髓鞘的严重程度，可评定ALD病人是否符合HSCT治疗。（2）骨髓移植：严重病人可选择，但风险较大，效果不肯定［18］。（3）低脂饮食：限制饱和脂肪酸摄入，增加不饱和脂肪酸的摄入。高中链不饱和脂肪酸饮食有望成为治疗神经代谢退行性疾病的潜在方法。（4）洛伦佐油：可降低VLCFAs浓度，有助于降低症状前ALD病人发生脑部疾病的风险［19］，但洛伦佐油的治疗效果仍然有争议。（5）皮质醇替代治疗可用于肾上腺皮质功能减退者，但效果不显著［20］。女性携带者可将ABCD1 突变基因转移至男性病人，因此建议遗传咨询及产前诊断。

综上，ALD 病人可较晚起病，具有临床异质性，颅脑及脊髓MRI 表现可不典型，基因型变异复杂。ALD病情较重，预后差。目前治疗措施对延缓病情进展的疗效不确定。应在患有遗传风险的个体中进行基因检测，早期行影像学检查，并积极寻找新的有效治疗办法。