阿加曲班联合乌司他丁对急性缺血性脑卒中病人血清Lp-PLA2和ADAMTS-1水平的影响

白如玉 郭晓贤 郝美美 李晨曦

急性缺血性脑卒中在临床上发病率、致残率、死亡率均很高［1］，超早期溶栓是直接有效的治疗手段，但是受时间因素的限制，多数病人不能及时行溶栓治疗，因此抗凝及抗PLT 治疗仍是其主要的治疗方法。阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可与凝血块结合并且迅速溶解凝血酶，常用于抗凝治疗［2］。急性缺血性脑卒中细胞炎性反应增强，反馈性损伤神经功能。因此，降低炎症反应对神经功能恢复具有积极意义。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，可以有效抑制炎症反应和消除自由基［3］。在脑卒中溶栓治疗中加入乌司他丁，可能对保护脑神经、促进预后具有积极作用。颈动脉粥样硬化斑块发生破溃后形成血栓，阻塞脑动脉，导致脑组织缺血缺氧，在脑卒中的发展中起重要作用，是诱发脑卒中的常见危险因素。金属肽酶含血小板反应蛋白元-1（ADAMTS-1）和脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）与动脉粥样斑块形成和破裂相关。既往研究证实，二者表达水平与动脉粥样斑块的稳定性呈正相关［4-5］。本研究拟探讨阿加曲班联合乌司他丁治疗急性缺血性脑卒中的疗效，并观察治疗过程中血清Lp-PLA2 和ADAMTS-1水平的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年6 月至2018 年1 月在本院就诊的急性缺血性脑卒中病人90 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各45 例。其中观察组男23 例，女22 例，年龄62～75 岁，平均（68.8±2.3）岁；对照组男20 例，女25 例，年龄61～77 岁，平均（67.9±2.1）岁。2组病人的年龄、性别、合并疾病等基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经我院伦理委员会批准。所有病人或者家属知情并签署知情同意书。

表1 2组病人的一般资料比较（±s，n=45）

表1 2组病人的一般资料比较（±s，n=45）

组别观察组对照组年龄（岁）68.8±2.3 67.9±2.1性别（n）男23 20基础疾病（n）女22 25高血压28 32 DM 21 18心脏病16 14病变部位（n）基底节区25 27皮质11 10小脑98吸烟史（n）17 15饮酒史（n）11 10

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合急性缺血性脑卒中的诊断标准［6］，发病48 h 内但是错过溶栓治疗时间窗；（2）CT检查无脑出血；（3）过去未曾发病，无肢体瘫痪或肢体瘫痪再次发病病人；（4）NIHSS评分为3～15 分；（5）后循环损伤未发生昏迷；（6）短暂性脑缺血发作（TIA）病人的ABCD2 量表在3 分以上［7］；（7）病人的血压≤180/110 mmHg；（8）年龄≥60 岁；（9）无心源性脑卒中。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾功能障碍者；（2）有凝血功能障碍者；（3）合并有其他出血性疾病，如血友病、消化道出血；（4）有意识障碍或者精神障碍者；（5）合并有脑部其他疾病，如脑炎、脑血管畸形、脑积水、脑囊虫病；（6）3 个月内曾有手术史或者创伤史；（7）对本研究药物过敏者；（8）之前使用扩张血管药物、抗PLT药物、抗凝药物、纤溶药物者或者合并肝素、低分子肝素以及肝素诱导引起的血小板减少症者；（9）有颅内肿瘤或者其他恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法 2 组病人均给予营养神经、改善循环、降脂等常规治疗。对照组在此基础上给予阿加曲班［三菱制药（广州）有限公司，国药准字：J20110012］60 mg/d，100 mL 生理盐水稀释，24 h 持续泵入，维持48 h后改为每日早晚泵入，10 mg/次，加适当的生理盐水稀释，3 h 内泵入，共治疗7 d。观察组在对照组的基础上同时给予乌司他丁治疗，乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字：H20040505）10 万单位加入到250 mL生理盐水中，静滴，2次/d，治疗7 d。2组抗凝结束后，均给予阿司匹林肠溶片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字：H20153035），100 mg/d；硫酸氢氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字：H20120018），75 mg/d，治疗到出院。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价：治疗前及治疗7 d 后由同一位医师进行评价。采用NIHSS 量表［8］评价神经功能，NIHSS量表总分为0～42 分，分数越高表示神经功能缺损越严重。采用日常生活活动能力（ADL）评分评估病人的进食、二便、转移、修饰、穿衣、活动以及上下楼梯的能力［9］。ADL ＜40 分表示日常生活活动大部分不能完成或者需要他人照顾；41～60分表示需要较多的帮助才可以完成日常生活活动；＞60分表示可以独立完成部分的日常活动，但是仍需要部分帮助。

1.4.2 炎性因子及Lp-PLA2 和ADAMTS-1 水平检测：治疗前及治疗7 d 后空腹采集肘部静脉血5 mL，3000 r/min 离心15 min，分离血清，使用全自动生化仪检测IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和人基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。使用ELISA 法检测ADAMTS-1 水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，严格按照说明书进行操作。使用荧光免疫分析仪检测Lp-PLA2的水平。

1.5 不良反应 所有病人入院后完善脑CT 或者MRI 检查，治疗前检查血常规、凝血功能、肝肾功能、尿便常规、心电图等，治疗1 周后复查脑CT 和上述指标，观察有无新的梗死灶和出血。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件统计数据，计数资料采用例数表示，组间比较采用卡方检验，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组病人的疗效 治疗前2 组病人的NIHSS 评分、ADL 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组病人的NIHSS评分均显著下降，且观察组下降更显著；ADL 评分均显著升高，且观察组升高更显著，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

表2 2组病人的疗效（±s，分，n=45）

表2 2组病人的疗效（±s，分，n=45）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

组别观察组对照组NIHSS评分ADL评分治疗后89.74±17.85**△△70.26±18.52*治疗前6.32±3.16 6.36±2.05治疗后4.38±2.69*△5.44±2.15*治疗前61.52±20.05 60.74±19.95

2.2 2 组病人的炎性指标水平比较 治疗前2 组病人的IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和MMP-9 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组病人的炎症因子水平均显著下降，且观察组下降更加显著，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

2.3 2组病人的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比较 治疗前2组病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均显著下降，且观察组下降更加显著，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表4。

2.4 不良反应 治疗后2 组生化指标无明显改变、无凝血功能异常。

表3 2组病人的炎性因子水平比较（±s，n=45）

表3 2组病人的炎性因子水平比较（±s，n=45）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

组别IL-6（pg/L）IL-8（ng/L）hs-CRP（mg/L）TNF-α（ng/mL）MMP-9（ng/L）观察组对照组治疗后41.58±5.14**49.84±9.50*5.99±1.08*11.75±3.21*152.85±24.49*治疗前44.58±6.79 53.37±15.83 6.14±1.05 13.46±3.74 161.41±40.63治疗后38.36±4.51**△△44.73±11.05*△5.47±1.14**△10.03±3.06**△141.49±28.74**△治疗前45.07±6.43 53.96±9.04 6.47±0.96 13.26±3.64 163.08±23.16

表4 2组的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比较（±s，ng/mL，n=45）

表4 2组的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比较（±s，ng/mL，n=45）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组别观察组对照组ADAMTS-1 Lp-PLA2治疗后164.59±77.84**△△246.88±153.39*治疗前45.24±19.64 44.74±18.63治疗后10.59±5.06**△△19.06±11.59**治疗前324.51±153.71 321.59±155.60

3 讨论

急性缺血性脑卒中在临床上发病率较高，病情较严重，若处理不及时可影响病人的预后，但是在临床上能够进行及时溶栓治疗的病人不足5%，因此大多数病人需给予抗凝、抗PLT 治疗。急性缺血性脑卒中进展与机体炎性水平关系密切，缺血和坏死的脑组织可以激活体内的炎性细胞趋化到坏死的部位，增加炎性因子的合成、释放，炎性反应贯穿整个发病过程［10］，在疾病治疗过程中减轻炎症反应可辅助抗凝治疗的效果，改善病人预后。

本研究结果显示，治疗后2 组病人的NIHSS 评分均显著下降，同时ADL 评分均显著升高，提示阿加曲班治疗急性脑卒中的潜在临床价值。阿加曲班可直接与凝血酶的催化位点结合抑制催化反应，抑制PLT的聚集，从而改善病人的高凝状态，而且阿加曲班可以加强对微栓子的清除力度，降低侧支循环发生闭塞的概率，保护脑部神经单元［11-12］。姚绍鑫等［13］的研究显示，应用乌司他丁注射液可有效地保护缺血性脑卒中病人介入术后的神经功能。本研究中，观察组神经功能评分改善更加显著，说明阿加曲班联合乌司他丁可以显著改善神经功能，提高病人的日常生活能力。冯湧等［14］报道阿加曲班可有效改善缺血性脑卒中病人的NIHSS、mRS 评分，而本研究表明乌司他丁作为联合方案能够取得更好的治疗效果。

本文进一步研究了乌司他丁联合阿加曲班对炎性因子的影响，结果显示，治疗后2 组病人的炎症因子水平均显著降低，且观察组下降更明显（P＜0.05），提示阿加曲班联合乌司他丁可以有效地控制炎性反应。既往研究发现，脑缺血、缺血后再灌注后炎性因子水平显著升高。IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子可诱导炎症的发生，趋化中性粒细胞，生成氧化代谢物质，促进神经组织的炎症反应。乌司他丁可以显著清除体内的自由基，减少脑缺血损伤后有害因子的释放；同时可以抑制脑梗后的炎症细胞聚集以及黏附作用，抑制体内炎症因子表达，减轻炎症反应，从而使脑组织的水肿减轻，保护脑组织。

ADAMTS-1 是一种细胞外分泌蛋白，有水解蛋白的功能，在体内多种组织中表达。Lp-PLA2 是一种丝氨酸酯酶，由巨噬细胞和淋巴细胞合成。在人体内Lp-PLA2 主要与脂蛋白颗粒结合，参与体内的炎症反应及动脉粥样硬化斑块的形成、稳定过程。金艳等［15］研究发现，血浆Lp-PLA2 水平与急性缺血性脑卒中的风险呈正相关，是急性缺血性脑卒中的危险标志物。本研究2 组病人治疗后Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均显著下降，且观察组下降更加显著（P＜0.05），说明阿加曲班联合乌司他丁可以显著改善急性缺血性脑卒中病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平。笔者推测其原因可能为：（1）下调血清ADAMTS-1 水平可调节体内的IL-1β、转化生长因子（TGF）-1β等炎性因子对血管内皮细胞的损伤。（2）下调血清ADAMTS-1 水平，可降低其与细胞外基质结合，降解细胞外基质，减少动脉粥样斑块形成；同时使斑块纤维帽破裂，降低斑块的稳定性。（3）下调血清Lp-PLA2 水平可避免诱发生成细胞因子与黏附因子，从而避免单核细胞进一步转化成泡沫细胞，减少缺血性脑卒中的再发生。

综上所述，阿加曲班联合乌司他丁对急性缺血性脑卒中的治疗效果较好，可以显著减少病人体内的炎症反应，降低Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平，改善病人神经功能，在临床上可广泛使用。