不同类型内分泌药物治疗对乳腺癌患者骨代谢的影响

沈文华 陈建安 王晓华 陈 勇 谢惠君 刘彦章 梁万炯 梁富兴

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，内分泌治疗是乳腺癌的基础治疗，其原理在于降低患者体内雌激素水平或阻断雌激素与细胞的作用来抑制癌细胞生长[1]。目前，临床相关内分泌治疗药物主要分为雌激素受体调节剂、雌激素受体下调剂和芳香化酶抑制剂[2]。乳腺癌患者内分泌治疗后常伴随骨代谢障碍，包括骨小梁板穿孔、小梁连接性丧失和小梁质量降低等，引起骨强度整体下降，从而导致骨折发生[3]。雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关[4]，不同内分泌治疗药物作用机制与靶点不同，对患者的影响程度也存在差异。本研究拟观察不同内分泌治疗药物对乳腺癌患者骨代谢水平的影响，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究属于回顾性研究，选取2013年5月至2019年1月南方医科大学附属小榄医院收治的乳腺癌患者239例，年龄29～79岁，平均(47.25±8.11)岁。所有患者按照内分泌治疗药物不同，分为A组(采用他莫昔芬治疗，75例)、B组(采用氟维司群治疗，83例)和C组(采用依西美坦治疗，81例)。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。纳入标准：①手术标本或病理穿刺活检确诊乳腺癌,且为同一类型；②内分泌药物治疗6个月以上；③随访期间无远处转移，无心脏病史，无肝肾功能障碍，无骨髓疾病；④能接受门诊随访者。排除标准：类风湿性关节炎者，自身免疫性骨病者，长期服用糖皮质激素或影响骨代谢的其他药物，影响钙和磷代谢消化系疾病者；影响骨代谢内分泌疾病，先天性或后天性骨代谢障碍者。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组口服枸橼酸他莫昔芬片(北京斯利安药业有限公司生产，国药准字H10940050，10毫克/片)，每日1次，口服剂量为20 mg。B组注射氟维司群注射液(德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG公司，注册证号H20150153，250毫克/支)，每月第1天、第14天和第28天肌肉注射，注射剂量为500 mg。C组口服依西美坦胶囊(南京长澳制药有限公司，国药准字H20020014，25毫克/粒)，每日1次，口服剂量为25 mg。三组均治疗12个月，门诊随访至少12个月，平均随访时间(41±9)个月。

1.2.2 观察指标 检测各组治疗前骨代谢水平，并作为基准值。治疗后，采集患者空腹静脉血检测骨代谢水平变化，包括降钙素(calcitonin，CT)、骨钙素(bone gla protein，BGP)、骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)和甲状旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)。

1.2.3 腰椎骨密度测量 腰椎骨密度(bone mineral density，BMP)测量采用美国GE公司X线骨密度测量仪。测量X线片上所显示骨骼透光度，并用已知厚度的参考对照物质，同步曝光，作初步定量比较，分别在治疗前和治疗第12个月检测各组患者BMP。

2 结果

2.1 三组患者骨相关生化指标比较 治疗前，三组CT、BGP、BAP、PTH和BMP值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组CT均不同程度升高，其中C组升幅最大，A组升幅最小，组间差值比较，差异有统计学意义(P=0.009)；三组BGP均不同程度升高，其中A组升幅最大，B组升幅最小，组间差值比较，差异有统计学意义(P=0.005)；三组BAP均不同程度降低，其中B组降幅最大，A组降幅最小，组间差值比较，差异有统计学意义(P=0.018)；三组PTH均不同程度降低，其中C组降幅最大，A组降幅最小，组间差值比较，差异有统计学意义(P=0.025)。见表2。

表2 三组患者治疗前后骨相关生化指标比较

2.2 三组患者BMP水平比较 三组患者治疗前BMP差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组腰椎BMP未见明显降低，C组腰椎BMP下降较明显，三组治疗前后BMP差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 三组患者腰椎BMP水平比较

3 讨论

雌激素具有直接刺激成骨细胞和抑制破骨细胞的作用，雌激素水平降低导致骨丢失、骨质疏松和骨折发生率明显升高。他莫昔芬属于雌激素受体调节剂，他莫昔芬与雌二醇竞争性结合雌激素受体，诱导雌激素受体-2失活[5]。氟维司群属于雌激素受体下调剂，使雌激素受体-1和雌激素受体-2均失活，并加速了雌激素受体的降解和功能丧失[6]。PET/CT显示氟维司群可降低雌激素受体水平达86%，与雌激素受体结合力是他莫昔芬的100倍[7]。依西美坦属于非甾体芳香化酶抑制剂，通过与芳香化酶的可逆竞争来抑制雌激素的合成[8]。

临床上骨代谢检查包括CT、BGP、BAP和PTH值，其能够反映骨代谢、骨形成以及骨吸收的情况，其中CT和PTH值代表溶骨性破坏因素，而BGP和BAP值代表成骨性保护因素[9-12]。当长时间(≥12个月)使用乳腺癌内分泌治疗药物时，通过检测骨代谢指标变化，可观察到相关骨形成及骨吸收情况。不同雌激素药物作用靶点和机制不同，其对于骨代谢指标影响也存在差异。本研究结果显示，使用依西美坦可造成骨代谢指标波动剧烈，表现为CT值升幅较大，达(189.63±27.11)ng/L，PTH降幅较大，达(34.15±3.11)pg/mL，且腰椎BMP下降较明显，达(0.58±0.12)g/cm2，表明服用依西美坦导致体内血钙水平较高，溶骨现象增加，同时全身骨钙流失，发生骨质疏松，而使用他莫昔芬虽然同样表现为溶骨现象，但是程度最轻，且反馈性引起成骨性保护因素，如BGP、BAP快速升高，有利于减轻骨破坏发生。早前研究[13]提示他莫昔芬服用优点在于保持BMP，而第三代芳香化酶抑制剂则明显增加骨吸收，降低BMP，骨折风险高于他莫昔芬，本研究结果与之吻合，证实他莫昔芬在保护BMP和防止骨质疏松方面具有一定优势，尤其对于存在较大骨折风险患者，可推荐选用。

有学者推荐使用芳香化酶抑制剂时，必须辅助添加双磷酸盐制剂防止骨不良事件发生，但雌激素受体抑制剂治疗是否需要骨保护制剂存在争议。Knobf等[14]认为雌激素受体抑制剂服用不必使用骨保护制剂，常规运动锻炼对维持BMP具有一定效果，已知的肌肉骨骼、功能、力量和平衡方面锻炼有助于降低跌倒和骨折风险，除非有骨代谢标志物检测异常，对于那些骨折风险大的人可以考虑药物治疗。De等[15]研究证实芳香化酶抑制剂导致骨质疏松发生率>30%。本研究结果证实，与芳香化酶抑制剂依西美坦相比，雌激素受体抑制剂他莫昔芬和氟维司群患者的溶骨性代谢指标(CT和PTH值)均更低，成骨性代谢指标(BGP和BAP值)和腰椎BMP水平均更高，这与既往国外文献报道一致。同时，本研究结果也证实，B组溶骨性代谢指标(CT和PTH值)高于A组，而成骨性代谢指标(BGP和BAP值)低于A组，腰椎BMP水平也低于A组，推测氟维司群与他莫昔芬不同，不具有部分雌激素受体激动作用，与雌激素受体高度结合后可以阻断受体信号传导，迅速下调和降解肿瘤雌激素受体，同时也使孕激素受体的表达明显下调，雌激素阻断效果更佳，因此随之骨代谢副作用也越大。本研究存在一定缺陷，首先本研究属于回顾性研究，相较于前瞻性随机对照研究，其结果可能存在偏差；其次，本研究随访例数相对较少，随访时间仅1年，所涉及的三种药物对于骨代谢和骨密度长期影响有待于后续进一步观察分析。

综上所述，乳腺癌不同内分泌治疗药物均增加骨不良事件发生，影响骨代谢，但他莫昔芬对骨代谢水平影响程度较小，而芳香化酶抑制剂依西美坦对骨代谢水平影响较大，应添加骨保护制剂以防止骨质疏松和骨折风险。