不同体质指数新诊断男性2型糖尿病患者25-羟维生素D水平及相关性分析

刘 茜 王 炜 周 婉 叶山东

维生素D(Vitamin D,VitD)是维持钙、磷代谢平衡的主要激素。VitD 是一种脂溶性维生素，是人体所需的重要营养物质，不仅能够调节钙、磷代谢，同时有心血管保护、抗肿瘤及免疫调节等作用。25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D3]可反映体内VitD水平，为其代谢活性产物。研究[1-2]表明，25(OH)D3 还可通过刺激胰岛素分泌和减少细胞因子介导的β 细胞凋亡途径，在糖代谢中起到关键作用，同样可在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病初期产生多种生理调节功能。本研究旨在分析不同体质指数(body mass index,BMI)新诊断男性T2DM患者25(OH)D3 水平的变化，探讨其与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛β细胞功能下降的关系，以排除药物因素对IR或胰岛β细胞分泌功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)内分泌科住院新诊断T2DM男性患者84例作为T2DM组，选取同期在医院健康体检中心的男性体检者30例作为对照组。根据BMI水平，将T2DM组患者分为T1组(BMI<24 kg/m2)、T2组(BMI 24～28 kg/m2)与T3组(BMI>28 kg/m2)，每组28例。T2DM组与对照组的性别、年龄等临床资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组研究对象临床资料比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与T1组比较，bP<0.05；与T2组比较，cP<0.05

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①所有受试者在采集研究数据时均未接受影响血糖的药物治疗。为排除性激素水平对25(OH)D3 的影响，所有受试者均为男性。T2DM诊断依据1999年WHO糖尿病标准诊断，空腹血糖>7.0 mmol/L和/或餐后2小时血糖>11.1 mmol/L者；②无糖尿病急性并发症、完成馒头餐试验或75 g葡萄糖耐量试验(glucose tolerance test，OGTT)，并采取空腹以及葡萄糖负荷后第30、60和120分钟静脉血，测定相对应血糖、胰岛素及C肽水平者；③本研究获得安徽省立医院临床研究伦理委员会同意，所有患者均签署知情同意书。排除标准：①其他特殊类型糖尿病、高血糖高渗状态、急慢性感染、恶性肿瘤者；②心功能不全、肝肾功能异常、近期服用VitD类药物、骨代谢疾病及日光曝晒史者；③电解质异常、肾性骨病、家族性低血磷症、肾小管酸中毒、佝偻病及范可尼综合征等骨代谢疾病者；④本身有甲状腺及甲状旁腺功能损害，或甲状腺功能异常者。

1.3 方法 所有受试者均由内分泌专科医师采集病史并进行体格检查，记录性别、年龄，测量身高、BMI和血压。受试者在隔夜空腹8 h后，在次日清晨静脉抽取肘静脉血用于血清25(OH)D3、血肌酐(creatinine,Scr)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、尿酸(uric acid,UA)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)和空腹胰岛素(fasting insulin，FIns)等检测。所有受试者在抽取空腹血后，当日均行OGTT或馒头餐试验，抽取服用葡萄糖或进餐后静脉血，分别检测葡萄糖负荷后第30、60和120分钟血糖和胰岛素。

1.4 检测标准 用电化学发光法检测血清25(OH)D3反映体内VitD水平。血清胰岛素、C肽水平检测采用化学发光法，HbA1c测定采用高效液相色谱法。日立7600A-020全自动生化分析仪检测血糖、Scr、TC、TG等指标。

1.5 观察指标 BMI=体质量(kg)/身高2(m2)；稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)=[FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)]/ 22.5。稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数(islet β cell function index,HOMA-β)=20 ×FIns(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]；Matsuda 胰岛素敏感指数(matsuda insulin sensitivity index,Matsuda ISI)=10 000 sqrt(FPG×FIns ×Glumean ×Insmean)，公式中平均血糖(mean blood glucose,Glumean)和平均胰岛素(average insulin,Insmean)分别指给予OGTT或馒头餐试验后第30、120分钟的血糖和胰岛素平均值。

2 结果

2.1 T2DM组胰岛功能变化比较 T1、T2、T3 3组患者行OGTT或馒头餐试验后血糖、胰岛素、C肽水平差异有统计学意义(P<0.05)。试验后血糖、胰岛素、c肽水平随时间的推移有逐渐上升趋势，试验后不同时间血糖、胰岛素、c肽水平变化差异有统计学意义(P<0.05)。组别和时间因素对血糖、胰岛素、c肽水平变化有交互作用(P<0.05)。见表2～4。

T1、T2、T3组患者的HOMA-IR进行比较，差异有统计学意义(F=5.777，P=0.005)，T3组高于T1、 T2组，差异有统计学意义(P<0.05)。T1、T2、T3组患者的HOMA-β进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)，T3组高于T1、 T2组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组患者Matsuda ISI的差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2 3组T2DM患者不同时间点血糖水平比较

注：Mauchly’s 检验统计量W=0.922，即数据满足球形假设条件，故采用Sphericity Assumed法校正

表3 3组T2DM患者不同时间点c肽水平比较

注：Mauchly’s 检验统计量W=0.819，即数据满足球形假设条件，故采用Sphericity Assumed法校正

表4 3组T2DM患者不同时间点胰岛素水平比较

注：Mauchly’s 检验统计量W=0.826，即数据满足球形假设条件，故采用Sphericity Assumed法校正

表5 3组患者T2DM相关指数比较

注：与T1组比较,aP<0.05；与T2组比较,bP<0.05

2.2 25(OH)D3水平与各指标的相关性 25(OH)D3与BMI、HbA1c、 HOMA-IR、HOMA-β呈负相关(P<0.05)，与年龄、UA、Scr、TC、TG无相关性(P>0.05)。见表6。

表6 25(OH)D3 水平与各指标的相关性分析

3 讨论

T2DM的发病机制较为复杂，也一直是基础临床的研究重点。T2DM患者体内25(OH)D3水平低于健康人群，25(OH)D3水平低下可能与T2DM发病有关[3]。25(OH)D3在T2DM发病过程中具体作用机制目前尚不明确，仅发现体内的低25(OH)D3状态可能与IR或胰岛β细胞功能受损有关。Kayaniyil等[4]的研究表明，体内25(OH)D3水平是胰岛β细胞功能低下及IR的独立影响因子。Abbasi等[5]研究表明，体内低25(OH)D3状态与T2DM前期的IR有关。Esteghamati等[6]研究表明，体内的低25(OH)D3状态与T2DM胰岛素分泌功能降低有关。

本研究发现新诊断T2DM患者体内25(OH)D3水平明显低于对照组，与既往国内外研究[3,6]相一致。随着BMI水平增高，25(OH)D3水平降低，HOMA-β呈下降趋势，HOMA-IR呈上升趋势。这提示体内25(OH)D3水平可能影响IR，肥胖者更加明显；并且伴随着25(OH)D3水平下降，机体的胰岛素敏感性下降、IR增加，与近期国内报道[7]初诊T2DM患者体内25(OH)D3状态低下与T2DM发病的关系的研究结果相一致。但也有研究[8]显示，25(OH)D3水平与T2DM无明显相关性，这种研究结果的不一致，可能与饮食、种族及基因等影响25(OH)D3水平的多重因素有关。

25(OH)D3可以通过多种途径影响机体的胰岛素敏感性、参与IR。25(OH)D3在生理条件下参与葡萄糖刺激胰岛素分泌及维持正常糖耐量，25(OH)D3通过调控胰岛素受体的表达和胰岛素对葡萄糖转运的敏感性，改善胰岛素敏感性。同时还能调节机体炎症反应，影响单核细胞及巨噬细胞功能[9-10]。25(OH)D3缺乏可以降低β细胞分泌胰岛素量并加重IR，使T2DM的发病率增加40%[11]。其严重缺乏可能使免疫调节作用减弱， 甚至胰岛β细胞凋亡。

与既往一些研究不同的是，本研究纳入的新诊断T2DM男性患者，在收集研究数据时还没有接受可能影响IR和β细胞分泌功能的药物。25(OH)D3缺乏可通过促进脂肪细胞钙离子内流，使脂解降低，促进脂质堆积，导致肥胖，加重IR[12-13]。 本研究以BMI分组,行馒头餐或OGTT试验后不同时间的血糖、胰岛素、C肽水平差异有统计学意义(P<0.05)。随时间的推移,各数值均有上升趋势。组别和时间因素对血糖、胰岛素、c肽水平变化有交互作用(P<0.05)。由此可见，胰岛功能受BMI变化的影响，BMI升高所致的脂毒性和糖毒性是IR、机体胰岛素敏感性降低的致病因素，是T2DM的病理生理基础[14-15]。相关性分析结果显示，25(OH)D3与BMI、HbA1c、 HOMA-IR和HOMA-β呈负相关。与美国调查[16]发现25(OH)D3水平与HOMA-β呈负相关结果相符，由此证明，低水平25(OH)D3与IR及胰岛β细胞功能下降有关。

综上所述，新诊断T2DM患者体内25(OH)D3水平显著低于对照组,25(OH)D3缺乏参与了T2DM患者的胰岛素分泌障碍和IR的发生，尤其是在肥胖的人群中，监测25(OH)D3水平对于预防及治疗T2DM可能具有重要意义。但要证实上述推测，还需要开展大样本前瞻性研究。此外，吸烟、高脂肪饮食等生活方式差异，也是未来此类研究设计需要考虑的相关因素。