他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗IgA肾病的疗效及IL-17、IL-23水平变化分析

李赞 王丰平

IgA肾病是常见的原发性肾小球肾炎，主要临床表现为血尿，以免疫球蛋白在肾小球系膜区及肾小球毛细血管袢沉积为特征，发病群体以青壮年为主[1]。近年来，IgA肾病在我国的发病率逐渐增高，如不及时进行有效治疗，伴随病情恶化会发展为肾衰竭[2]。IgA 肾病临床症状表现多样，病理机制复杂，目前尚缺乏统一治疗措施。IgA肾病的临床治疗主要分为非特异性治疗(控制血压和ARB、ACEI降尿蛋白)和免疫抑制治疗(糖皮质激素单用或联合其他免疫抑制剂)[3,4]。本研究对我院收治的IgA肾病患者采用他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗，探讨临床疗效及对血清IL-17、IL-23水平的影响，旨在指导IgA肾病的临床治疗。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年1月至2017年6月收治的162例IgA肾病患者，按治疗方式不同分为联合组(n=82)和常规组(n=80)。联合组：男47例，女35例；年龄25～46岁，平均年龄(33.9±8.7)岁；平均病程(1.12±0.62)年；Lee分级：Ⅲ级43 例，Ⅳ级39 例。常规组：男46例，女34例；年龄23～46岁，平均年龄(33.5±8.5)岁；平均病程(1.09±0.61)年；Lee分级：Ⅲ级42 例，Ⅳ级38例。2组性别比、年龄、病程和Lee分级等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①根据病理表现并通过肾活检确诊为IgA肾病；② 24 h尿蛋白(24 hUP)>1.0 g；③肌酐(Scr)≤178 μmol/L；④Lee分级为Ⅲ～Ⅳ级；⑤患者及家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①继发性IgA肾病患者；②严重合并心肾疾病患者；③认知功能障碍患者；④近6个月内使用细胞毒药物或其他免疫抑制剂患者 。

1.3 方法 2组均给予控制血压、护肾、降低尿蛋白、防感染等常规治疗，保持静养休息，改善肾脏微循环。常规组采用小剂量糖皮质激素治疗。泼尼松(广东华南药业集团有限公司)使用方法：初始剂量为1 mg·kg-1·d-1，口服，1次/d，最高60 mg/d,8周后每2周减量10%，减量至15 mg/d时持续治疗2个月。然后再每2周减量10%，待剂量减至10 mg/d时持续治疗，1年为1个疗程。联合组用他克莫司联合小剂量糖皮质激素。他克莫司(杭州中美华东制药有限公司)使用方法：初始剂量0.1 mg·kg-1·d-1，餐前1 h或餐后2 h 2次分服，持续服用6个月。待服药7 d后检查全血药浓度，并保持每月检查1次，期间血药浓度保持在4～7 μg/L,按照血药浓度调整药剂量，最高0.15 mg·kg-1·d-1。治疗期间根据患者病情监测结果调整药剂量，若发生肾功能恶化，减少药剂量30%，2周后若无好转即停药；若发生高血糖，使用降糖药物或者减少药剂量。泼尼松使用方法：初始剂量为30 mg/d，口服，1次/d，8周后每4周减量5 mg，待剂量减至10 mg/d时持续治疗，以1年为1个疗程。

1.4 疗效评价 治疗前、治疗24周后采集2组患者空腹静脉血5 ml,3 000 r/min离心15min,-80℃保存，采用ELISA方法检测CysC(胱抑素C)，采用双缩脲法检测24 hUP水平，通过全自动化分析仪测定Scr、BUN(血尿氮素)水平，比较治疗前后2组肾功能指标差异。参照中华中医药学会肾病分化关于IgA肾病疗效标准分级标准评价2组治疗效果，分为显效、有效和无效。(1)显效：治疗后尿蛋白转阴，24 hUP<0.5 g，Scr恢复正常，白蛋白>35 g/L；有效：治疗后0.5 g<24 hUP<3.0 g，且降幅>50%，Scr恢复正常，白蛋白>30 g/L；无效：治疗后患者24 hUP、Scr和白蛋白等指标无改善甚至恶化。总有效为显效和有效之和[5]。治疗前、治疗24周后采集2组患者空腹静脉血5 ml,3 000 r/min离心15 min,-80℃保存，采用ELISA方法检测血清IL-17、IL-23和VEGF水平，比较治疗前后2组血清IL-17、IL-23和VEGF水平差异。统计2组患者治疗过程中发生感染、血压升高、血糖升高、肝功异常等不良反应例数，比较2组不良反应率。

2 结果

2.1 2组肾功能指标比较 治疗前2组24 hUP、CysC、Scr和BUN肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组上述肾功能指标均明显降低，且联合组指标水平显著低于常规组(P<0.05)。见表1。

时间24 hUP(g/24 h)CysC(mg/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)治疗前 联合组(n=82)2.11±0.680.92±0.15136.26±21.3410.18±1.68 常规组(n=80)2.09±0.670.91±0.14135.64±20.8310.15±1.59 t值0.1890.4380.1870.117 P值>0.05>0.05>0.05>0.05治疗后 联合组(n=82)0.82±0.390.64±0.1187.57±17.466.28±1.25 常规组(n=80)1.21±0.460.75±0.12102.81±19.588.13±1.39 t值4.6976.0845.2328.912 P值<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 2组治疗效果比较 联合组治疗有效率显著高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组血清IL-17、IL-23和VEGF水平比较 治疗前2组血清IL-17、IL-23和VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组上述血清水平均显著下降，且联合组显著优于常规组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

目前，对IgA肾病的治疗集中在免疫抑制剂和激素，以减少IgA在肾小球系膜区沉积发生炎性反应，保护肾脏功能，预防并发症，从而减缓病情进展[6-8]。主要包括预防感染、注意休息、避免劳累，减少诱因；控制血压血脂，减轻心血管损伤；改善肾功能，降低尿蛋白；定期复查，监测病情发展情况[9,10]。

表2 2组疗效比较 例(%)

时间IL-17(pg/ml)IL-23(pg/ml)VEGF(ng/L)治疗前 联合组(n=82)11.68±2.1841.92±8.49148.63±27.36 常规组(n=80)11.53±2.0941.78±8.37147.51±26.87 t值0.4470.1060.263 P值>0.05>0.05>0.05治疗后 联合组(n=82)7.41±1.2436.13±5.7667.25±15.69 常规组(n=80)8.36±1.5138.53±6.2582.49±17.38 t值4.3812.5425.861 P值<0.05<0.05<0.05

2.4 2组不良反应比较 2组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 例(%)

糖皮质激素是广泛用于肾小球病治疗的免疫抑制剂，具有抗炎、调整炎性细胞功能，对肾小球血管动力具有调节作用，可预防组织纤维化[11,12]。研究证实，糖皮质激素用于早期肾功能正常IgA肾病患者治疗可降低尿蛋白水平[13]。他克莫司是一种新型强效免疫抑制剂，对T淋巴细胞具有全面抑制作用，可预防免疫反应、治疗自身免疫性疾病和已发免疫反应[14]。他克莫司能抑制蛋白磷酸酶活性，减少IL-2 转录，从而对T细胞的活化进行抑制，同时通过抑制 IL-8、IL-10等，以达到抑制B细胞作用。研究证实他克莫司能直接作用于足细胞，与TRPC6在肾脏结合，可缓解足细胞损伤并降低尿蛋白水平[15]。

尿蛋白等肾功能指标是评估IgA肾病预后的重要指标。IgA 肾病进展与尿蛋白水平关系最为密切，降低尿蛋白可改善患者预后[16]。本研究结果显示，治疗前2组24hUP、CysC、Scr和BUN等肾功能指标无显著差异，治疗后2组上述肾功能指标均明显降低，且联合组指标水平显著低于常规组，联合组治疗有效率明显高于常规组，结果揭示他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗IgA肾病起效更快，能更好抑制肾小球血管硬化，降低尿蛋白水平，促进肾功能恢复，疗效更好。

IL-17过度表达会产生多种感染性疾病和自身免疫性疾病，IL-17在黏膜感染中具有关键作用，而IgA肾病发病与黏膜感染相关，研究证实IL-17参与IgA肾病的发病及进展[17,18]。研究证实IL-23对Thl7细胞的分化和增殖具有促进作用，可进而提高IL-17的分泌。作为IL-23/IL-17通路中驱动因子，IL-23在自身免疫性疾病、免疫反应中的具有重要作用[19]。肾小球硬化会损伤肾小球内皮细胞，保持肾小球血管壁完整可更好改善患者预后。IgA肾病硬化过程中内皮细胞通透性增强，血管生成障碍，会使VEGF表达升高[20]。本研究中，治疗前2组血清IL-17、IL-23和VEGF水平无显著差异治疗后2组上述血清水平均显著下降，且联合组显著优于常规组，结果表明他克莫司联合小剂量糖皮质激素能够更有效调节机体免疫功能，改善机体环境，抑制感染和肾小球硬化，更好改善患者预后。

本研究中2组患者出现感染、血压升高、血糖升高和肝功能异常等不良反应无显著差异，且均经对症处理后自行缓解，并未影响治疗进程，结果证实，他克莫司联合激素治疗IgA肾病不会对血压、血糖及肝功产生不良影响，安全可靠。

综上所述，他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗IgA肾病能够有效改善患者的临床症状，促进肾功能

恢复，调节血清水平，减少炎性反应，疗效显著，同时安全可靠，具有临床推广价值。