CADASIL患者语言记忆和视空间记忆损害与脑萎缩的相关性☆

石玉芝 张晨 郭立营 周雪梅 李伟 李少武 张在强

认知功能损害是常染色体显性遗传性皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）常见临床症状[1-2]。目前一般认为CADASIL患者认知功能损害最早累及信息处理速度和执行功能，情景记忆功能在疾病早期相对保留，晚期或受累[3]。CADASIL患者记忆功能是否受损尚存争议，有研究认为CADASIL患者语言记忆无明显减退[4]，也有研究发现大多数的CADASIL患者存在记忆障碍[5]。任志霞等[6]一项研究中27例CADASIL患者中9例有记忆减退主诉。一般认为视空间功能损害多出现>60岁的老年CADASIL患者中[5]。国内董艳娟等[7]报告一例44岁CADASIL患者图形记忆明显减退。脑萎缩是CADASIL常见的影像表现[8]，以往研究发现脑萎缩与CADASIL全面认知功能下降相关[9]。记忆功能损害与脑萎缩是否相关尚不清楚。本研究通过比较CADASIL患者和对照组语言记忆和视空间记忆表现，明确CADASIL患者是否存在语言和视空间记忆损害，进而分析CADASIL患者记忆损害与脑萎缩的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象2015年8月至2017年12月我院收治的CADASIL患者 （n=20）。CADASIL诊断参照以下标准[10]：①中年或青年起病，表现为常染色显性遗传，有明确家族史；②临床表现为卒中、认知功能下降、精神情感障碍中的一项或几项；③头磁共振影像 （magnetic resonance imaging，MRI）显示脑白质对称性病变，常累及颞极和外囊，伴有腔隙性梗死灶；④病理检查发现血管平滑肌细胞表现GOM沉积或免疫组织化学发现NOTCH3蛋白染色呈阳性；⑤NOTCH3基因突变。符合③+④或③+⑤为确定诊断。本研究CADASIL组入组标准：①入组前3个月无卒中事件；②NOTCH3基因测序证实存在致病性半胱氨酸突变。

对照组（n=20）入组标准：①性别、年龄、受教育程度与CADASIL患者匹配；②无TIA、卒中病史；③MMSE>25分[11]；④头MRI无缺血及其他性质病灶或结构异常。

CADASIL组和对照组排除标准：①饮酒嗜好；②药物滥用；③合并可能影响认知功能的躯体或精神疾病。

所有研究对象和/或其家属均签署知情同意书。本研究通过北京天坛医院伦理委员会审查和监督。

1.2 认知功能评估CADASIL和对照组全面认知功能评价采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）[12]。采用华山版听觉词语学习测验 （auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H）[13]和 Rey-Osterrieth 复杂图形测验 （Rey-Osterrieth complex figure test，RCFT）[14]分别测试研究对象语言记忆和视空间记忆。AVLTH对四类共12个名词进行7次测评，记录每次测评习得的词语数目，包括 3次学习(N1，N2，N3)、短延迟回忆 （N4，3～5 min）、长延迟回忆（N5，30 min）、线索回忆（N6）、再认（N7）。前3次习得名词数目总和(N1+N2+N3)作为听觉词语学习能力指标。短延迟回忆、长延迟回忆、线索回忆评测记录的名词数目以N3习得名词数目为基准分别计算各项遗忘率。听觉词语遗忘率=[（N3-N4/N5/N6）/N3]×100%。RCFT包括复杂图形临摹和30 min延迟回忆。视空间遗忘率=[（临摹分值-30 min延迟回忆分值）/临摹分值]×100%。

全面认知功能和记忆测评由完成培训并考核通过的神经内科医师完成，采用统一的指导语、测评工具和测试环境。

1.3 影像学评价脑萎缩评价采用全脑皮层萎缩量表 （global cortical atrophy，GCA）[15]依据头 MR影像量分。GCA评价包括皮层萎缩（双侧额叶、顶枕叶、颞叶）和脑室扩张（双侧额叶、顶枕叶、颞叶+三脑室）脑共13个脑部区域的萎缩程度，总分0～39分，分值越高，脑萎缩程度越重。GCA量表由一位神经影像科医师评估，神经影像医师对患者认知功能评测结果不知情。

脑白质高信号 （white matter hyperintensities，WMH）严重程度采用Fazekas评分[16]。分别评测脑室旁和深部白质高信号。脑室旁高信号：0分为无病变；1分为帽状或笔尖样薄层病变；2分为病变呈光滑的晕圈；3分为不规则的脑室旁高信号，延伸到相应白质。深部白质信号：0分为无病变；1分为点状病变；2分为病变开始融合；3分为病变大面积融合。脑室旁和深部白质WMH分级以分级高者作为Fazekas评分。腔隙病灶数目：0分为无；1分为1～3个；2分为 4～10个；3分为>10个[17]。微出血数目：0分为无；1分为 1～4个；2分为 5～9个；3 分为≥10 个[18]。

1.4 统计学方法CADASIL组MoCA、AVLT-H和RCFT各项得分依据对照组均值和标准差，转化为z值，用以描述CADASIL个体记忆表现与对照组均值的差距。CADASIL组和对照组组间连续变量比较采用独立样本t检验。CADASIL组听觉词语学习能力z值、复杂图形临摹z值和各项遗忘率与GCA关联采用线性回归分析。CADASIL组腔隙灶和微出血个数与听觉词语学习z值、复杂图形临摹z值之间的关系采用相关性分析，计算相关系数r。IBM SPSS 19.0软件作为统计工具，检验水准 α=0.05。

2 结果

CADASIL组和对照组男性各为14例，两组平均年龄分别为（49.9±10.0）岁和（49.4±10.7）岁，受教育年限（10.3±3.5）年和（10.1±4.2）年，两组间比较无统计学差异。CADASIL全面认知功能表现较对照组差，CADASIL组和对照组MoCA总分分别为 （18.45±6.16）分和（25.60±2.62） 分，P<0.001；CADASIL组 MoCA总分 z值均值为-2.72±2.25。CADASIL组患者GCA评分均值 （14.2±8.2）分；Fazekas分级为均为3级；腔隙灶个数中位数为2(1～3)级；微出血个数中位数为2(1～3)级。

2.1 CADASIL患者语言记忆损害和脑萎缩相较于对照组，CADASIL患者在AVLT学习、短延迟回忆、长延迟回忆、线索回忆和再认中习得、回忆及识别的词汇数目均显著少于对照组（P均<0.05），z值波动于-1.46～-0.90之间（图1）。AVLT学习能力z值与GCA分值呈负相关（r=-0.572，P=0.008）（图 2A）。短延迟回忆遗忘率（r=0.500，P=0.025）、长延迟回忆遗忘率（r=0.260，P=0.269）、线索回忆遗忘率（r=0.251，P=0.286）随 GCA分值增高均呈上升趋势，但仅短延迟回忆遗忘率与GCA的相关性有统计学意义（图2B～D）。

2.2 CADASIL患者视空间记忆损害和脑萎缩CADASIL组RCFT临摹z值为-4.14±4.09，延迟回忆z值为-1.12±1.07。CADASIL组患者RCFT临摹z值与脑萎缩严重程度呈负相关 （r=-0.538，P=0.017）（图3A），复杂图形延迟回忆遗忘率随GCA分值增高有上升趋势，但两者之间并无统计学相关性（r=0.407，P=0.083）（图 3B）。

图1 CADASIL组患者听觉词语学习测验各项测评z值均值

3 讨论

本研究发现CADASIL患者语言和视空间记忆受损。CADASIL患者AVLT学习、短延迟回忆和RCFT临摹表现与GCA分值呈负相关，提示CADASIL患者语言记忆和视空间记忆损害与脑萎缩严重程相关。

图2 CADASIL患者AVLT学习能力z值和词语回忆遗忘率与脑萎缩的相关性（GCA，全脑皮层萎缩量表；AVLT，听觉词语学习测验）

图3 CADASIL组患者RCFT临摹功能z值及视空间延迟回忆遗忘率与脑萎缩的相关性 （GCA，全脑皮层萎缩量表；RCFT，Rey-Osterrieth复杂图形测验）

BUFFON等[5]参照认知评测量表的正常值，发现50岁以下的CADASIL患者中70%存在记忆障碍，合并视空间障碍的患者比例随年龄增长而逐渐增多。CHARLTON等[4]对CADASIL患者和对照人群的即刻回忆和延迟回忆水平进行比较，两组间并无统计学差异。但该研究对照组年龄显著低于CADASIL组，且两组间性别、受教育程度等变量未予以匹配，而年龄、性别、受教育程度被认为是影响认知功能的重要因素，上述情况可能是导致究结果不一的原因。另外，亚洲CADASIL患者头部磁共振影像特点与高加索人种存在差异：颞极白质高信号（white matter hyperinten-sities，WMH）出现率低（42.7%～46.0%），脑内微出血和脑出血多见[2,19-20]。基于脑部病变影像表型不同，国人CADASIL认知损害特点是否与国外报告存在差异尚不可知。

WMH是CADASIL患者的突出影像特征。新近研究报道WHM达Fazekas 3级的研究对象语言及空间延迟记忆功能显著减退[21]。一项针对痴呆患者的研究认为WMH通过引发颞叶萎缩间接导致语言记忆障碍，语言学习功能损害显著[22]。本研究中20例CADASIL患者脑白质病变Fazekas分级（脑室旁或深部白质）均为3级，从影像方面也可佐证CADASIL患者语言及空间记忆下降。但CADASIL患者WMH病变程度、范围与脑萎缩的相关性，尤其是与颞叶萎缩的相关性有待于进一步研究证实。WMH体积测量、MR DTI数据分析有助于进一步定量分析白质病变与脑萎缩的相关性。

脑萎缩是CADASIL常见影像学表现[7]，主要由皮层微梗死灶[23-24]所致和/或继发于皮层下病变[8,25-26]。脑萎缩被认为是CADASIL认知功能损害的独立危险因素[9,27]，海马萎缩也被报道与CADASIL患者认知功能损害相关[28]。但之前研究认知功能损害多以全面认知功能减退或痴呆定义，CADASIL患者脑萎缩和记忆功能下降相关性研究数据较少。另外，我们发现听觉词语学习、复杂图形临摹功能下降与脑萎缩显著相关，除AVLT短延迟回忆外，AVLT长延迟回忆遗忘率、AVLT线索回忆遗忘率和RCFT延迟回忆遗忘率随GCA分值增高有上升趋势，但未达统计学相关。我们推测CADASIL患者与对照组间语言和视空间长延迟回忆差距可能主要基于词语学习和视空间模拟能力下降。

据我们所知，本研究是国内首项针对CADASIL患者记忆功能系统评测和分析的研究，采用性别、年龄、受教育程度相匹配的对照人群以明确CADASIL患者记忆功能损害程度，并进一步分析并证实记忆功能损害与脑萎缩的相关性。但本研究也有不足之处。首先，我们采用的视觉量表评测全脑萎缩，包括皮层和深部白质萎缩。GCA量表评价的优势在于经济、便利和临床实用性，劣势在于不能精确描述全脑或不同脑叶或脑区的容积减少程度，可能会影响研究结果和结论的精准度。其次，本研究纳入的CADASIL患者为我院单中心收治、有明确临床症状的患者，无症状的早期患者或晚期病情严重的患者认知损害、脑萎缩情况可能不同。另外，本研究中CADASIL患者样本量较小，不能进一步分析CADASIL患者记忆功能、WMH严重程度和脑萎缩三者的相关性，有待日后进一步入组病例，予以分析。

一般认为CADASIL同散发型SVD一样，认知功能障碍以执行和信息处理速度损害为著。本研究发现CADASIL患者中语言和视空间记忆功能损害也很突出，临床及CADASIL认知功能相关研究都应予以关注。CADASIL患者语言和空间记忆学习及短延迟回忆能力下降与脑萎缩相关。CADASIL记忆功能损害与脑结构、功能的相关性值得关注并深入研究。