血栓弹力图预测急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究

尹翰鹏 吴志强 钟伙花 卢志豪 卢节开 王雅芝 刘勇林

东莞市人民医院，广东 东莞 523000

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。对发病4.5 h内的急性脑梗死患者使用阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA)静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是有效的治疗方案[2-3]。然而，只有约46.2%接受阿替普酶静脉溶栓的患者实现血管再通并得到良好预后[4]，3.3%～16%静脉溶栓患者会出现溶栓后症状性颅内出血[5-6]，并增加了急性脑梗死早期死亡的风险[7]。研究表明，5%～40%的AIS患者会在发病的数日内出现END[8]，END的发生被认为与年龄、卒中病因分型、卒中严重程度、高空腹血糖、血清肌酐等有关[9-12]。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)作为一种评价血液凝固状态的敏感方法，能为血栓性疾病提供是否存在纤溶亢进或高凝状态的证据[13]。研究表明，TEG提示部分AIS患者处于高凝状态[14]，而高凝状态有可能导致血栓延长，END的发生可能与之有关[15]。目前，使用TEG针对静脉溶栓后END进行预测的研究较少，本研究拟探讨TEG对急性缺血性脑梗死患者发生END的预测价值。

1 资料与方法

1．1病例收集选取东莞市人民医院神经内科2018-01-2019-06收治的AIS患者的研究对象，接受阿替普酶静脉溶栓治。入选标准：(1)>18岁；(2) 核磁共振(magnetic resonance image，MRI)确诊AIS；(3) 发病4.5 h内并采用r-tPA治疗；(4) 静脉溶栓前行TEG检查。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作、脑出血或蛛网膜下腔出血；(2)IVT后桥接血管内治疗；(3)本次发病前改良Rankin评分(mRS)≥2；(4)症状性出血转化；(5)临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准(KYKT2018-002)。所有受试者均知情同意。

1．2变量收集统计收集入组患者人口统计学数据，包括年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、OTT、溶栓前血压、血液学指标以及TEG(TEG®5000血栓弹力图仪，HAEMONETICS)结果(1例典型的血栓弹力图见图1)。所有患者均于发病72 h内完成头颅MR(3.0T)检查，包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、弥散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁敏感成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)和液体衰减反转恢复成像(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)。END发生后24 h内复查头颅CT，以明确有无出血转化。症状性出血转化定义为：出血转化并NIHSS评分增加≥4[47]。MA75定义为MA值≥75%。

2 结果

2．1人口学与临床特征在研究期间共216患者接受阿替普酶静脉溶栓，其中52例患者因以下原因被排除：(1)TIA(n=2)；(2)发病前mRS评分≥2(n=2)；(3)IVT后桥接血管内治(n=4)；(4)症状性出血转化(n=3)；(5)缺少血栓弹力图结果(n=51)。入选病例和排除病例在年龄、性别、NIHSS评分无显著差异(P>0.05)。因此，本研究共纳入154例患者，其中男性111例(72.1%)，平均年龄61.8岁，29例发生END(18.8%)。见表1。

表1 人口学与临床特征 (n=154)

图1 1例典型的血栓弹力图Figure 1 case of typical thromboelastography

2．2单因素分析纳入患者年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、房颤、缺血性卒中史、抗血小板药物使用史、发病至溶栓时间、基线NIHSS、入院时血小板计数、入院时血糖、入院时收缩压、入院时舒张压、出血转化、MA75、反应时间、凝固时间、凝固角进行分析。结果显示，MA75(P=0.03)与END发生之间存在统计学差异。见表2。

表2 静脉溶栓后早期神经功能恶化危险因素的单因素分析 [n(%)]

注：at检验；b卡方检验；c秩和检验

2．3Logistic回归分析将单因素分析中P<0.1的参数纳入Logistic回归方程，结果显示，MA75(OR=2.754，95%CI=1.091-6.949，P=0.032)与静脉溶栓后早期神经功能恶化存在显著关系(P<0.05)。见表3。

表3 静脉溶栓后出血转化危险因素的多元回归分析

3 讨论

本研究显示，在进行多因素校正后，较高的MA可预测急性脑梗死静脉溶栓后出现早期神经功能恶化(OR=2.754，95%CI=1.091-6.949，P=0.032)。卒中已经成为世界上人类第二大死亡原因[16]，脑血管疾病中以脑梗死更为常见，脑梗死的危害大，高致残率及致死率严重危害患者的生命。END在脑梗死中较常见，与脑梗死的不良预后相关[8]。目前END的定义尚不统一，欧洲卒中研究组根据斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian Neurological Stroke scale)，把END定义为发病3 d内意识水平、肢体或眼球运动评分降低≥2 分，和(或)语言功能评分降低≥3 分，或在发病3 d内死亡[17]。 KWAN等[18]将入院第1～5天出现NIHSS评分增加≥2 分或出现卒中相关性死亡定义为END，不一样的定义使得END的发病率存在差异[19]。根据西班牙巴塞罗那的数据，住院卒中患者END的发生率为37[20]%，而在日本[21]和瑞士[22]的研究中，END的发生率分别为29%和25%。目前，针对急性脑梗死接受IVT后发生END的研究较少，既往研究表明，发生率10%～15.8%[8，23]，本研究的END发生率为18.8%，与既往研究相当。

END的发生机制尚未明确，可能的发病机制有侧支循环障碍[24-25]、出血转化、再发卒中、癫痫、脑水肿[8，26-27]，大血管狭窄或闭塞[28-29]等。根据是否存在症状性出血转化，END可分为出血性END和缺血性END。有关研究表明，高龄、较高的空腹血糖水平、白细胞计数、基线NIHSS评分、吞咽障碍、昏迷及心源性脑栓塞的患者在静脉溶栓后更容易出现END[30]。近年来研究也发现，血压变异性[31-34]、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)[35]、炎性细胞因子[36]、踝肱指数[37]、C反应蛋白(C-reative protein，CRP)水平[38]等亦可能是END的危险因素。然而，尚有部分缺血性END原因未明，提示缺血性END的发生可能存在更多潜在的危险因素。基于END的发生机制和危险因素较复杂，使得目前临床上尚没有证据充足的方法来避免END的发生或治疗END，而在2019年发表的一项研究中[39]，在静脉溶栓后第一个24 h内发生END的病人中使用低剂量的替罗非班，可以改善3个月后的神经功能，且不增加症状性颅内出血的风险及病死率。因此，识别早期可能发生静脉溶栓后END的病人显得更为重要。

既往对END与凝血状态关系的研究较少。血栓弹力图(TEG)是反映血液凝固动态变化的指标，已被广泛应用在评估凝血及纤维蛋白溶解的状况[40]，但是在缺血性脑卒中当中，TEG的应用较少，并且关于急性脑梗死静脉溶栓后TEG变化的研究更少，ROWE等[41]研究分析了7例急性脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓前及开始静脉溶栓后30 min、60 min、90 min和150 min的血栓弹力图结果，发现在第30 min的时候阿替普酶能够最大限度的抑制纤维蛋白原聚集，在第60 min的时候血凝块的最大强度最低，提示TEG是一个判断阿替普酶静脉溶栓后凝血系统变化的有用工具，可能有助于预测与阿替普酶相关的不良事件。一项研究表明，MA是脑梗死1 a预后的独立预测因子，较高的MA水平预示脑梗死1 a预后不良[42]。MA值升高，提示存在高凝状态，这可归因于持续的血小板高反应性和活化血小板表面凝血酶的产生[43-44]。PIERRE等[45]报道显示，静脉溶栓后不明原因的END与磁敏感血管征(SVS，susceptibility vessel sing)延长有关，SVS作为核磁共振上血栓的特异性标记，其延长提示原位血栓延长或再次栓塞，而高凝状态可能导致血栓延长，据此推测可能与END有关，但尚需更多的研究阐明具体影响缺血性卒中进展的机制。本研究显示，MA作为一个血清学标志物，对急性脑梗死静脉溶栓后END有一定预测作用，早期识别可能发生急性脑梗死静脉溶栓后END的患者，有助于尽早干预，减少不良预后的发生，值得临床推广。本研究存在不足之处，研究的病例均来自于单中心，且病例数较少，病例选择可能存在偏移，MA对END发生的预测作用仍有待大型前瞻性研究进一步证实。