阿加曲班联合尿激酶治疗下肢深静脉血栓的临床研究

焦小平

(郑州人民医院，郑州 450003)

下肢深静脉血栓(lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT)是静脉血栓栓塞症的常见类型。在外周静脉系统疾病中，LEDVT约占40%，而且随着饮食结构变化、老年人口迅速增加及诊疗技术迅猛发展，LEDVT发病率呈逐年增加趋势[1]。抗凝、溶栓和降纤等是临床治疗LEDVT的常用方法，但效果并不理想，经静脉的导管接触溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)是近些年发展的腔内治疗技术，高浓度溶栓和抗凝药物可直接作用于血栓部位，能提高疗效、降低并发症和不良反应，已逐步成为治疗急性LEDVT的首选方法[2]。本研究采用尿激酶经CDT治疗82例LEDVT患者，并分别联合阿加曲班与低分子肝素钙治疗，旨在探讨尿激酶联合应用阿加曲班对LEDVT的临床疗效及安全性的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月～2018年3月我院血管外科收治的82例LEDVT患者，均符合《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》中关于LEDVT的诊断标准[3]。其中男性53例，女性29例，年龄41～75岁，平均(56.47±11.85)岁，所有患者均无急性动脉栓塞或淋巴管炎、无严重的心脑血管疾病及重要器官功能障碍。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各41例，两组患者的一般临床资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经院伦理委员会批准，所有患者均自愿加入本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均采取胫后静脉CDT治疗，导管远端连接微量泵，匀速持续泵入尿激酶(烟台东诚北方制药有限公司，国药准字H20044848，10万IU/支)60～80万IU/d。观察组经导管泵入阿加曲班(三菱制药株式会社，国药准字J20110012，10 mg/20 ml)20 mg/次，bid；对照组皮下注射低分子肝素钙(Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20040118，5000 IU/0.5 ml)，5000 IU/次，bid，疗程为7天。

1.3 观察指标

1.3.1健/患肢周径差

治疗前后分别测量健肢、患肢髌骨上下缘 15 cm 处的周径，并计算健/患肢周径差。

1.3.2患肢深静脉血流速度及通畅度

采用彩色多普勒超声仪探查患肢髂静脉、股静脉和腘静脉的通畅程度，总分为10分，每处不通畅的面积<50%者扣1分，50%～70%者扣3分，>70%者扣5分[4]。治疗前后均采用彩色多普勒超声仪检测患肢血流速度。

1.3.3不良反应

密切观察和记录两组患者治疗期间出现的不良反应。

1.4 临床疗效评价

从临床症状、下肢深静脉通畅情况及患肢周径变化三个维度评价治疗效果，见表1。总体有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

表1 LEDVT临床疗效评价标准

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组的总体有效率为95.12%，高于对照组的80.49%，组间比较有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=41

2.2 患肢深静脉血流速度及通畅度

治疗后两组患肢深静脉血流速度及通畅度评分均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)，见表3。

组别时间血流速度(cm/s)通畅度评分对照组治疗前12.06±1.132.52±0.32治疗后13.41±1.04a4.18±2.17a观察组治疗前12.09±1.112.54±0.34治疗后14.84±1.26ab8.67±1.28ab

与治疗前比较，a：P<0.05；与对照组治疗后比较，b：P<0.05。下同

2.3 健/患肢周径差

治疗后，两组膝上15 cm和膝下15 cm的健/患肢周径差均小于治疗前(P<0.05)，且观察组小于对照组(P<0.05)，见表4。

组别时间膝上15cm膝下15cm对照组治疗前5.26±1.144.52±0.94治疗后1.52±0.35a1.36±0.27a观察组治疗前5.31±1.264.59±0.99治疗后0.96±0.16ab0.76±0.15ab

2.4 不良反应

治疗期间，观察组不良反应发生率为4.88%(2/41)，低于对照组的 19.51%(8/41)，组间比较有统计学差异(χ2=4.102，P=0.037)。

3 讨论

LEDVT是指多种因素引起下肢深静脉内血液异常凝结，导致管腔不同程度阻塞、回流困难的一种疾病，如治疗不及时或效果不佳可继发下肢深静脉血栓形成后综合征(PTS)，影响患者的生活质量。抗凝与溶栓是临床治疗 LEDVT的基础和关键措施，以往多采用周围静脉输注溶栓药物治疗，但药物剂量较小，疗效不理想。如果增加药物剂量，则易引发出血等严重并发症和不良反应[5]。CDT是近几年开展的介入治疗方法，通过导管可将高浓度的抗凝与溶栓药物直接输送至血栓处，不仅能快速清除血栓，还能有效保护静脉瓣膜的功能，减轻静脉反流，恢复血流通畅，降低静脉压，渐少PTS发生，进而提高患者的生活质量[6]。

尿激酶是临床治疗LEDVT最常用的溶栓药物，小剂量尿激酶不能获得令人满意的溶栓效果，但剂量过大易导致内出血。因此，临床多采用适量尿激酶联合肝素、阿加曲班等抗凝药物治疗LEDVT[2]。低分子肝素是目前临床最常用的抗凝剂，可引起凝血-止血系统紊乱，而且其抗凝时需要抗凝血酶作为辅助因子，能诱发血小板减少症，严重时导致消化道、膀胱出血，甚至颅内出血；部分患者皮下注射后出现注射部位不适、疼痛和小范围瘀斑等不良反应。本研究中，对照组皮下注射低分子肝素钙，不良反应发生率达19.51%，与刘辉等[7]报道的21.43%接近。

阿加曲班是近些年合成的新型凝血酶抑制剂，分子量小，不仅能直接进入血栓内并快速灭活凝血酶，还能灭活已与纤维蛋白结合的凝血酶，明显改善血液高凝状态。另外，治疗剂量的阿加曲班无抑制血小板生成作用，不影响血小板功能，因此不良反应少[8]。本研究中观察组不良反应发生率为4.88%，低于对照组的19.51%。

本研究中，观察组采用尿激酶联合阿加曲班治疗LEDVT的总有效率达95.12%，高于对照组的80.49%，而且治疗后的健/患肢周径差小于对照组，患肢深静脉血流速度及通畅度评分高于对照组，与文献报道一致[7]，进一步证实阿加曲班可提高治疗LEDVT的临床疗效，减轻临床症状，减少不良反应，克服了低分子肝素的不足。

综上，使用尿激酶联合阿加曲班经CDT治疗LEDVT的疗效和安全性均优于皮下注射低分子肝素钙，值得临床广泛推广应用。