阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀钙片治疗老年骨质疏松临床效果

陈卫平

(北京市海淀医院老年科，北京 100080)

随着我国社会人口结构的改变，目前我国60岁以上人口已超过2.1亿，约占总人口的15.5%，65岁以上人口近1.4亿，约占总人口的10.1%[1]，说明我国正步入人口老龄化时代。人口老龄化使得老年性骨质疏松症及其严重后果(骨折)在发达国家及我国都构成了一个严重的公共健康问题。骨质疏松症是以骨强度降低、骨折危险性增加为特点的骨骼疾病。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类，前者又分为绝经后骨质疏松症、老年骨质疏松症和特发性骨质疏松三类[2]。老年骨质疏松临床治疗的目标是降低脆性骨折的发生率，治疗对象可依据WHO制定的骨折风险评分系统(fracture risk assessment tool，FRAX)进行骨脆性评估，该评分系统包括对年龄、性别、既往骨折史、肾上腺皮质激素服用史等多方面内容[1]。目前，临床治疗老年性骨质疏松主要依靠药物治疗，包括摄入充足的钙剂与维生素D、双磷酸盐、促骨形成药物、雷奈酸锶及维生素K2等。目前临床上出现以阿托伐他汀钙片辅助治疗老年性骨质疏松的案例，但得出的结论却报道不一[3-4]。本研究为进一步指导临床合理用药，提供循证依据，研究阿托伐他汀钙片联合阿仑膦酸钠治疗老年性骨质疏松的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年1月至我院就诊的老年骨质疏松患者作为研究对象，共149例，按照随机数表法分为对照组与观察组。对照组75例，男34例，女41例，年龄(67.32±3.43)周岁，体重(65.21±15.43) kg，病程(3.21±1.87)年，依据WHO标准差诊断法[5]，骨质疏松61例，严重骨质疏松14例。观察组74例，男38例，女36例，年龄(66.58±3.51)周岁，体重(64.66±16.03) kg，病程(3.23±1.89)年，骨质疏松66例，严重骨质疏松8例。两组患者的基线资料具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：① 年龄≥65周岁，诊断符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·2014年版)》[5]中的骨质疏松标准，患者L2～4骨密度≤-2.5 SD。② 存在胸、腰、背等部位的疼痛，但无慢性疾病或伤残，可坚持下床运动。③ 签署知情同意书。

排除标准：① 合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、皮质醇增高等影响骨代谢疾病者。② 近半年内服用钙制剂、双磷酸盐、激素类药物者。③ 肾功能损伤，肌酐清除率小于30 ml/min者。④ 不能坚持24周治疗周期及随访者。

1.3 治疗方法

对照组患者接受阿仑膦酸钠及阿法骨化醇口服治疗，具体方法：阿法骨化醇胶囊(昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字H20010320，规格：0.25 μg/粒)0.5 μg，qd；阿仑膦酸钠片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10980109，规格：70 mg/片)70 mg，每周1片。观察组在此基础上口服阿托伐他汀钙片治疗，具体方法：阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格：20 mg/片)20 mg，每晚1片。两组患者治疗周期均为24周。

1.4 观察指标

比较两组患者骨质疏松的治疗效果、治疗前后VAS及骨密度变化、血清学指标及不良反应发生率。治疗效果采用等级评价制，显效：患者的临床症状消失，各部位骨密度恢复正常；有效：患者的临床症状有所减轻，骨密度有所增加但未完全正常；无效：患者的临床症状未得到改善或出现加重情况，骨密度未增加或降低。骨密度采用双能X线吸收仪(Dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA，美国HOLOGIC公司AKDX-09W-I型)检测，临床疗效有效率=(显效人数+有效人数)/总人数×100%。视觉模拟评分法(VAS评分)[6]也作为治疗效果依据，可根据VAS评分系统降低≥4分作为显效，VAS评分降低2～3分作为有效，VAS评分降低<2分表示无效，临床有效率=(显效人数+有效人数)/总人数×100%。骨密度选择患者左侧股骨、左侧股骨颈、L2～4、Ward三角区及股骨粗隆作为检测部位。血清学指标采用全自动生化分析仪(罗氏公司HDJY-A2SOPY1-006型)检测，检测指标有血磷(P)、血钙(Ca)、碱性磷酸酶(ALP)、甲状旁腺素(PTH)。采用酶联免疫吸附法测定血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、血清骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型胶原羧基末端肽(CTx)。不良反应包括腹痛、便秘、恶心、腹胀、呕吐、头疼等，不良反应发生率=(发生不良反应人数/总人数)×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 治疗效果比较

观察组有效率为91.89%，明显高于对照组有效率74.67%，差异有统计学意义(χ2=7.9149，P<0.05)，见表1。

表1 治疗效果比较 n(%)

2.2 治疗前后VAS变化比较

由表2可知，观察组VAS评分有效率为81.08%，对照组VAS评分有效率为62.67%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者VAS评分无明显差异(P>0.05)，治疗后观察组VAS值明显低于对照组(P<0.05)。

表2 治疗前后VAS变化比较 n(%)

与治疗前相比，a：P<0.05

2.3 治疗前后不同部位骨密度比较

由表3可知，两组患者治疗前各部位骨密度无统计学差异(P>0.05)。经过治疗后，观察组左侧股骨、左侧股骨颈、L2～4、Ward三角区及股骨粗隆的骨密度均高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后骨密度均有所增加(P<0.05)。

表3 不同部位治疗前后骨密度比较

部位 时间对照组(n=75)观察组(n=74)t值P值左侧股骨治疗前0.78±0.080.79±0.070.8123>0.05治疗后0.84±0.10a0.95±0.09a7.0595<0.05左侧股骨颈治疗前0.65±0.110.67±0.091.2154>0.05治疗后0.78±0.12a0.92±0.08a8.2893<0.05L2～4治疗前0.76±0.120.78±0.111.0607>0.05治疗后0.94±0.08a0.98±0.11a2.5357<0.05Ward三角区治疗前0.49±0.080.48±0.090.7165>0.05治疗后0.58±0.09∗0.63±0.10a3.2066<0.05股骨粗隆治疗前0.65±0.130.64±0.110.5071>0.05治疗后0.73±0.10a0.77±0.12a2.2089<0.05

与治疗前比较， a：P<0.05

2.4 治疗前后血清学指标比较

由表4可知，两组患者治疗前血清学指标无统计学差异(P>0.05)。经过治疗后，两组患者BGP较治疗前升高(P<0.05)，NTx、CTx、PTH、TRACP-5b较治疗前均明显降低(P<0.05)。治疗后，观察组NTx、CTx水平较对照组低， PTH水平较对照组低(P<0.05)。

检测项目 时间对照组观察组t值P值P(mmol/L)治疗前1.26±0.431.25±0.440.1402>0.05治疗后1.25±0.441.26±0.390.1469>0.05Ca(mmol/L)治疗前2.21±0.622.19±0.640.1937>0.05治疗后2.25±0.712.23±0.550.1924>0.05ALP(U/L)治疗前71.15±17.6574.22±16.981.082>0.05治疗后73.24±16.7875.25±18.540.6935>0.05PTH(μg/L)治疗前8.98±1.878.80±1.910.5812>0.05治疗后5.01±1.55a3.94±1.43a4.3804<0.05TRACP-5b(IU/L)治疗前8.11±1.878.06±1.760.1681>0.05治疗后4.32±0.984.38±1.020.3661>0.05BGP(μg/L)治疗前5.78±1.985.90±1.790.3882>0.05治疗后9.64±3.21a9.72±3.46a0.1462>0.05NTx(nmol/L)治疗前14.32±4.0115.03±3.980.0721>0.05治疗后 11.67±3.45a10.63±3.32a5.6679<0.05CTx(μg/L)治疗前 0.59±0.160.44±0.171.4341>0.05治疗后 0.25±0.08a0.23±0.09a5.5469<0.05

与治疗前比较，a：P<0.05

2.5 安全性评价

治疗过程中，观察组出现的不良反应为腹痛4例，腹胀2例，便秘1例，头痛1例，不良反应发生率为10.8%；对照组出现的不良反应为腹痛1例，腹胀3例，恶心1例，呕吐1例，不良反应发生率为8.0%。两组不良反应发生率无统计学差异(χ2=0.3457，P>0.05)。

3 讨论

骨质疏松症是以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，骨脆性增加及骨折危险性增加的一种全身代谢性疾病[7]。老年人骨质疏松症发病率较高，极易发生骨折。老年性骨质疏松又称为Ⅱ型骨质疏松，主要与年龄相关。患者成骨细胞活动减少，破骨细胞活动增强，导致骨吸收与骨生成平衡打破。女性大多在绝经后20年，男性在70岁以后发生，因性激素水平降低而引起骨量丢失，临床上主要因腰背疼痛、活动受限就诊。老年性骨质疏松造成的骨折主要为脊柱楔形骨折、股骨颈与股骨粗隆的自发性骨折，预后不良，严重影响了老年人的生活质量。治疗目标主要是维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失，避免跌倒和骨折。防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗[1]。骨代谢的生化指标可以作为评估骨质量、预测骨折危险的方法[8]。临床上主要采用药物治疗，通过观察骨密度及骨代谢的指标变化调整药物治疗方案。

本研究旨在观察阿托伐他汀钙片联合阿仑膦酸钠治疗老年性骨质疏松的临床效果。阿仑磷酸盐作为双仑磷酸盐类药物，为第三代氨基二磷酸骨代谢调节剂，口服给药后能进入骨基质羟磷灰石晶体中。当破骨细胞溶解后，阿仑膦酸钠竞争性地与破骨细胞作用靶点结合，从而达到抑制破骨细胞活性的作用。阿仑磷酸钠已成为治疗老年骨质疏松的常规药物，其疗效较好。但也有报道显示[9]，长期服用阿仑膦酸钠可发生非典型性骨折，并且使用药物后股骨中段横截距、胫骨刚度均明显降低，表明阿仑膦酸钠可降低皮质骨骨质量。这提示临床上使用阿仑膦酸钠时，应充分考虑非典型骨折的发生几率，评估其用药剂量及周期。

阿托伐他汀钙片是HMG-CoA抑制剂，而HMG-CoA作为脂质代谢中胆固醇合成的限速酶，它为小GTP结合蛋白如Rho、Rab的异戊烯化及胆固醇的合成提供底物，近年来广泛运用于防治动脉粥样硬化等心血管疾病，并取得了较好的疗效。阿托伐他汀不仅能够改善血脂水平，还具有抗炎、抗氧化、扩张血管及免疫调节作用[3,10]。本研究发现，阿托伐他汀钙片联合阿仑膦酸钠治疗老年性骨质疏松有较好的临床效果，治疗有效率高、VAS评分系统有效率也较高，说明联合治疗能整体提高治疗效果、缓解疼痛。本研究还发现，观察组患者各部位骨密度均高于对照组，说明联合用药较单一用药能有效地增加骨密度，促进成骨细胞的增长，其原因可能与联合治疗能抑制骨量矿化与丢失、促进成骨细胞生成有关。BGP由成骨细胞合成并分泌，水平较稳定，不易受骨吸收因素影响，通过BGP水平变化可及时了解成骨细胞的状态及骨更新率。本研究发现两组患者治疗后，BGP水平均较治疗前提高，说明药物治疗提高了患者的骨更新率。NTx与CTx作为骨Ⅰ型胶原的降解产物，在骨吸收过程中被释放入血，一般作为骨吸收的特异性指标[8,11]。本研究中，两组患者NTx与CTx均明显降低，且观察组患者NTx、CTx水平较对照组患者更低，说明相对于对照组，观察组骨吸收活动更弱，提示阿托伐他汀钙片可能参与了抑制破骨细胞的活动。PTH合成或释放过多，会动员骨钙入血，加速骨消蚀，引起骨质疏松，引起高血钙、低血磷[12]，本研究观察组PTH水平低于对照组，说明联合使用阿托伐他汀与阿仑膦酸钠可抑制骨吸收活动。阿托伐他汀钙片成骨作用可能与以下几点有关：① 促进骨形态发生蛋白-2(BMP-2)基因表达。Mundy等[10]通过在小鼠颅骨皮下注射洛伐他汀及辛伐他汀发现，他汀类药物可上调小鼠体内一氧化氮合酶活性，从而增加BMP-2活性达到成骨作用。② 作用于雌激素受体。Song等[13]研究发现，小鼠雌激素受体ER-α的表达对他汀类药物浓度具有依赖性。③ 抑制RANKL通路。Yasue等[14]研究发现，辛伐他汀可抑制NF-κb活化通路，降低RANKL通路的表达，从而抑制由RANKL通路产生的成骨细胞。④ 降低IL-6表达。研究骨性关节炎患者成骨细胞体外培养发现[15]，他汀类药物降低IL-6的表达，而IL-6水平高低与破骨细胞的活性成正相关。本研究还进行了药物安全性评价，结果发现联合用药并未增加不良反应发生率，安全可靠。

综上所述，阿托伐他汀钙片联合阿仑膦酸钠治疗老年性骨质疏松有较好的临床疗效，可提高治疗有效率，降低VAS评分，有效增加髋关节、腰椎、股骨的骨密度。同时，血清学指标提示联合用药可促进骨形成，抑制骨吸收，安全可靠，未增加不良反应发生率，值得临床进一步使用。