通心络胶囊治疗糖尿病心肌病随机对照临床试验的系统评价

黄 宏，李玉峰，肖 珉，修晟尧，姜 旭

预计到2025年，全世界糖尿病病人将达3亿人[1]。据统计显示，目前我国糖尿病病人已超过9 000万人，我国已成为糖尿病的高发国家[2]。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)独立于冠心病和高血压，发病初期以心肌左室舒张功能不全为主要表现，后期则常伴有收缩功能不全，若治疗不当，则可发展为心力衰竭、心律失常、心源性休克，甚至猝死[3-4]。糖尿病病人容易出现心血管病变、视网膜病变、肾脏病变及神经病变等多种慢性并发症，而美国糖尿病协会指出约80%糖尿病相关的死亡都是由于心血管系统的并发症引起。目前临床上防治糖尿病心肌病的策略有多种，但在降低糖尿病病人心血管并发症的发生率和死亡率方面仍有待进一步提高。

糖尿病心肌病的定义主要概括为由糖代谢紊乱引起的以心脏结构和功能障碍为主的心肌病变，且独立于高血压、肥胖、心脏瓣膜病和其他心血管疾病引起的心肌损伤。糖尿病心肌病早期主要表现为左心室肥厚、心脏重塑及左室舒张功能障碍，中期则表现为左心室质量指数增加及心肌间质纤维化，最后逐渐出现收缩功能障碍及心力衰竭。目前，糖尿病心肌病的发病机制仍不明确，研究认为心肌代谢紊乱、氧化应激、神经体液激活、炎症、钙稳态失衡、线粒体损伤、肾素-血管紧张素系统的激活、糖基化产物的累积、心肌凋亡及自噬等都参与该病的病理生理过程[5-6]。虽然积极采用改善心功能的药物如强心剂、β-受体阻滞剂、利尿剂及血管紧张素转化酶抑制剂等的治疗，但是糖尿病心肌病的发病率仍逐年递增。目前糖尿病心肌病一般应用降血糖、降血压、降血脂等基本治疗，同时加以对症治疗，但病情多控制不佳。

通心络胶囊是一种具有活血益气、通络止痛功效的中药复方制剂。临床应用较为广泛，当前国内已经有较多学者研究通心络胶囊治疗糖尿病心肌病，但研究结果不甚一致。因此，本研究全面检索当前国内外发表的关于通心络胶囊治疗糖尿病心肌病的临床试验，对其疗效进行系统评价，以期为临床应用通心络胶囊治疗糖尿病心肌病提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①所有评价通心络胶囊治疗糖尿病心肌病的随机对照试验(RCT)都被纳入，不限语言和发表形式，研究类型为RCT，无论是否应用盲法；②所有病例均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病合并心肌病诊断标准；排除妊娠期及伴发严重糖尿病并发症、心功能不全等病人，不受年龄、性别及种族的限制；③干预措施：试验组为单用或联用通心络胶囊，对照组采用常规治疗方案，糖尿病心肌病病人应进行常规抗糖尿病治疗(糖尿病教育、降糖药、降脂药及戒烟等)；④结局指标：临床疗效、血糖[空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、心功能[射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)、舒张早期充盈峰值流速(PE)、舒张晚期充盈峰值流速(PA)、二尖瓣扩张早期的血流速度与心房收缩期峰值血流速度的比值(E/A)]、心脏结构[左房内径(LA)、左室舒张末内径(LVEDd)、室间隔舒张末厚度(IVSd)及左室后壁舒张末厚度(LVPWd)]、血液流变学(全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原)。

1.2 排除标准 ①研究类型为队列研究、横断面研究或病例对照研究；②虽然为临床对照研究，但是分组缺乏随机，或为非同期临床对照研究或自身前后对照研究；③缺乏相关结局指标的研究结果；④文献为综述、评述、社论、病例报告、原始研究的延伸研究或非人群试验；⑤重复发表或重复检出的文献。

1.3 检索策略 参照Cochrane有关糖尿病心肌病的检索策略，计算机检索PubMed、EMbase、Ovid Cochrane、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国生物文献服务系统、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士生学位论文全文数据库，手工检索相关资料(包括中国糖尿病临床试验登记库)及各论文参考文献目录，并向药厂(石家庄以岭药业股份有限公司)索取资料。检索范围包括：主题词，或关键词，或摘要，或全文。关键词检索以“糖尿病心肌病”“消渴心病”“消渴病心病”；主题词检索“中医药”“中成药”“通心络胶囊”“通心络”；英文检索主题词“traditional Chinese medicine”“diabetic cardiomyopathy”；全文检索“随机”“对照”“临床观察”。时间限定为从建库到2020年1月，语种不限。同时手工检索杂志刊登的相关文献，检索未发表的灰色文献，对文献进行质量评价，纳入应用通心络胶囊治疗糖尿病心肌病的合格文献。

1.4 文献筛选、资料提取和方法学质量评价 由两名研究者独立互盲根据纳入和排除标准进行文献筛选和资料提取，如遇到分歧，则讨论解决。用办公软件Excel表格管理和提取研究资料，资料提取项目包括：①第一作者和文献发表年份；②试验和对照措施的方法(试验组与对照组的具体用药方案、病例数及疗程)；③结局指标包括总有效率、心功能等；④文献的质量评价和研究方法学质量信息，按照Cochrane系统评价手册方法进行质量评价(主要是随机序列的产生、分配隐藏、盲法等)[7]，并相互核对，通过讨论或由第三方协助解决分歧，与研究报告的作者联系获取缺失的相关信息。

1.5 疗效评定标准 显效：主要症状、体征显著减轻，但未恢复到发作前水平；有效：主要临床症状、体征有减轻，但程度不显著；无效：主要症状、体征无改善，甚至加重死亡。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[8]。

1.6 统计学处理 提取纳入文献的主要数据信息，采取双人核查录入的方式，应用RevMan 5.3软件进行Meta 分析。各研究间异质性检验采用χ2检验(取α=0.1为检验水准)，并结合I2值进行定量分析，若各研究间无异质性，采用固定效应模型；若研究间存在异质性，尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型分析。结果总有效率采用相对危险度(RR)表示，同时计算95%置信区间(CI)。

2 结 果

2.1 检索结果 共检索出文献145篇，根据纳入标准和排除标准，最终纳入11项RCT研究(共766例病人)进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 所有纳入文献中对照组与试验组均进行降血糖、降血脂、降血压等常规基础治疗，试验组在常规治疗基础上加用通心络胶囊干预。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的风险偏倚评价 11项研究中仅有4项研究详细描述了随机序列的产生方法，其余均提及“随机”；11项研究均未描述采用双盲，均未描述是否采用分配隐藏。纳入研究的风险偏倚评价见表2。

图1 文献检索及筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

注：①为总有效率；②为EF；③为FS；④为PA；⑤为PE；⑥为E/A；⑦为LA；⑧为LVEDd；⑨为IVSd；⑩为LVPWd;为全血黏度；为血浆黏度；为纤维蛋白原；为FBG；为PBG；为HbA1c。

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 7项研究[10-12，14，16，18-19]对总有效率进行了报道，包括508例病人。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示各项研究间无异质性(χ2=3.92，P=0.69，I2=0%)，故采用固定效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，两组疗效比较差异有统计学意义[OR=4.64，95%CI(2.91，7.40)，Z=6.43，P<0.000 01]。表明在常规治疗的基础上加用通心络胶囊治疗可以提高总有效率。详见图2。

图2 两组总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 心功能 8项研究[10，12-18]对心功能进行了报道，包括534例病人。有8项研究[10，12-18]观察EF，对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=94%)，分析异质性来源，考虑可能与通心络胶囊服用疗程有关，针对疗程分组，分为组1(疗程4周)[12，14-18]、组2(疗程8周)[10]、组3(疗程12周)[13]，进行亚组Meta分析结果显示在疗程4周的情况下，在常规治疗的基础上加用通心络胶囊可以提高EF，差异有统计学意义[MD=3.99，95%CI(3.39，4.59)，Z=13.02，P<0.000 01]，由于组2和组3均只有1篇文献，因此未对其进行分析。有6项研究[12-15，17-18]观察FS，对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=96%)，分析异质性来源，针对疗程分组，分为组1(疗程4周)[12，14-15，17-18]、组2(疗程8周)[13]，进行亚组Meta分析，结果显示在疗程4周的情况下仍存在异质性(P<0.000 01，I2=94%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，在常规治疗的基础上加用通心络胶囊治疗4周可以升高FS，差异有统计学意义[MD=2.92，95%CI(0.83，5.02)，Z=2.74，P=0.006]，组2只有1篇文献未对其进行分析。有5项研究[12-13，15，17-18]观察PA，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性且具有统计学意义(P=0.03，I2=63%)，分析异质性来源，针对疗程分组，分为组1(疗程4周)[12，15，17-18]、组2(疗程12周)[13]，亚组Meta分析结果显示，在疗程4周的情况下，在常规治疗的基础上加用通心络胶囊可以降低PA，差异有统计学意义[MD =-0.14，95%CI(-0.17，-0.10)，Z=6.88，P<0.000 01]，由于组2只有1篇文献，因此未对其进行分析。有3项研究[13，15，17]观察PE，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性且具有统计学意义(P<0.000 01，I2=100%)，分析异质性来源，针对疗程分组，分为组1(疗程4周)[15，17]、组2(疗程12周)[13]，亚组Meta分析结果显示，在疗程4周的情况下，在常规治疗的基础上加用通心络胶囊可以增加PE，差异有统计学意义[MD=0.14，95%CI(0.09，0.19)，Z=5.29，P<0.000 01]，由于组2只有1篇文献，因此未对其进行分析。有6项研究[12，14-18]观察E/A，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性且差异有统计学意义(P=0.05，I2=55%)，分析异质性来源，考虑可能与通心络胶囊服用方法有关，针对服用方法分组，组1(每次2～4粒，每日3次)[14-15，17]、组2(每次3粒，每日3次)[12，18]、组3(每次2粒，每日3次)[16]，亚组Meta分析结果显示，在常规治疗基础上每次2～4粒服用通心络胶囊可以增加E/A，差异有统计学意义[MD=0.28，95%CI(0.25，0.31)，Z=17.53，P<0.000 01]，每次3粒服用通心络胶囊也可以增加E/A，差异有统计学意义[MD=0.26，95%CI(0.22，0.30)，Z=11.48，P<0.000 01]，由于组3只有1篇文献，因此未对其进行分析。综上研究结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊能够提高病人心功能，可增加EF、FS、PE、E/A，降低PA。详见图3～图7。

图3 两组EF比较的Meta分析森林图

图4 两组FS比较的Meta分析森林图

图5 两组PA比较的Meta分析森林图

图6 两组PE比较的Meta分析森林图

图7 两组E/A比较的Meta分析森林图

2.4.3 心脏结构 5项研究[11，13，15-17]对心脏结构进行了报道，包括342例病人。有5项研究[11，13，15-17]观察LVEDd，对纳入研究进行异质性检验分析，结果显示研究间存在异质性且具有统计学意义(P<0.000 01，I2=94%)，分析异质性来源，考虑可能与通心络胶囊服用疗程有关，针对疗程分组，分为组1(疗程4周)[11，15-17]、组2(疗程12周)[13]，亚组Meta分析结果显示，在服用疗程4周的情况下，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可降低LVEDd，差异有统计学意义[MD=-6.90，95%CI(-8.41，-5.40)，Z=8.99，P<0.000 01]，由于组2只有1篇文献，因此未对其进行分析。有3项研究[11，15，17]观察LA，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间异质性检验无统计学意义(P=0.11，I2=54%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示在常规治疗基础上加用通心络胶囊可降低LA，差异有统计学意义[MD=-2.16，95%CI(-2.79，-1.53)，Z=6.73，P<0.000 01]。有3项研究[11，15，17]观察IVSd，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间异质性无统计学意义(P=0.92，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低IVSd，差异有统计学意义[MD=-0.76，95%CI(-1.06，-0.45)，Z=4.87，P<0.000 01]。有3项研究[11，15，17]观察LVPWd，对纳入的研究进行异质性检验分析，结果显示研究间异质性有统计学意义(P=0.02，I2=75%)，分析异质性来源，针对服用方法分组，组1(每次2～4粒，每日3次)[15，17]、组2(每次4粒，每日3次)[11]，亚组Meta分析结果显示，在常规治疗基础上每次2～4粒服用通心络胶囊可以降低LVPWd，差异有统计学意义[MD=-1.40，95%CI(-1.80，-1.00)，Z=6.88，P<0.000 01]，由于组2只有1篇文献，因此未对其进行分析。综上研究结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊能够改善心脏结构，降低LVEDd、LA、IVSd及LVPWd。详见图8～图11。

图8 两组LVEDd比较的Meta分析森林图

图9 两组LA比较的Meta分析森林图

图10 两组IVSd比较的Meta分析森林图

图11 两组LVPWd比较的Meta分析森林图

2.4.4 血液流变学 有4项研究[9，15，17，19]对血液流变学进行了报道，包括286例病人，其中有3项研究[15，17，19]观察全血黏度，对纳入的研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性无统计学意义(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低全血黏度，差异有统计学意义[MD=-0.95，95%CI(-1.15，-0.74)，Z=9.07，P<0.000 1]。有4项研究[9，15，17，19]观察血浆黏度，对纳入研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性具有统计学意义(P=0.03，I2=67%)，分析异质性来源，针对疗程进行分组，分为组1(疗程4周)[15，17，19]、组2(疗程3周)[9]，对血浆黏度进行亚组Meta分析结果显示，在疗程4周的情况下，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低血浆黏度，差异有统计学意义[MD=-0.08，95%CI(-0.13，-0.04)，Z=3.86，P=0.000 1]，由于组2只有1篇文献，因此未对其进行分析。有3项研究[15，17，19]观察纤维蛋白原，对纳入的研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性无统计学意义(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低纤维蛋白原，差异有统计学意义[MD=-0.26，95%CI(-0.31，-0.22)，Z=11.36，P<0.000 01]。综上研究结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊能够改善血液流变学，降低全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原。详见图12～图14。

图12 两组全血黏度比较的Meta分析森林图

图13 两组血浆黏度比较的Meta分析森林图

图14 两组纤维蛋白原比较的Meta分析森林图

2.4.5 血糖 有5项研究[12，14-15，17-18]对血糖进行了报道，包括398例病人，有5项研究[12，14-15，17-18]观察FBG，对纳入的研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性无统计学意义(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示两组FBG比较差异有统计学意义[MD=-0.92，95%CI(-1.05，-0.78)，Z=13.22，P<0.000 01]。有5项研究[12，14-15，17-18]观察PBG，对纳入的研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性无统计学意义(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低PBG，差异有统计学意义[MD=-1.52，95%CI(-1.63，-1.42)，Z=28.77，P<0.000 01]。有4项研究[12，15，17-18]观察HbA1c，对纳入的研究进行异质性检验分析，显示各个研究间异质性无统计学意义(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效应模型，分析结果显示在常规治疗基础上加用通心络胶囊可以降低HbA1c，差异有统计学意义[MD=-1.15，95%CI(-1.27，-1.03)，Z=18.52，P<0.000 01]。综上研究结果显示在常规治疗基础上加用通心络胶囊能够有效降低FBG、PBG及HbA1c。详见图15～图17。

图15 两组FBG比较的Meta分析森林图

图16 两组PBG比较的Meta分析森林图

图17 两组HbA1c比较的Meta分析森林图

3 讨 论

在临床上，糖尿病心肌病主要表现为心绞痛、心律失常以及充血性心力衰竭，目前临床无有效治疗方法。糖尿病心肌病属于中医学消渴伴发“心悸”“惊悸”“胸痹”“怔忡”等范畴，外感六淫、情志不畅、环境污染、劳神劳力均可诱发并加重临床症状，本病多为因虚致实或是虚实夹杂。通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片组成。在临床上，对于心脉失养、气虚血瘀型糖尿病心肌病，治疗效果显著，方中虫类药可起到解毒通络的效果。

本研究所纳入的通心络胶囊治疗糖尿病心肌病的临床试验和病例数不多，提示该药应用于糖尿病心肌病不是很广。本Meta分析结果显示，试验组总有效率明显高于对照组，在心功能、心脏结构、血液流变学、血糖改善方面均明显优于对照组。但质量评价发现纳

入的研究均无安慰剂对照，未报道分配隐藏、盲法等情况，故存在较高的偏倚风险，并且研究病人总体样本量偏少，对各项结局指标进行分析时，不同研究结果类目不同，这可能会导致各种偏倚的产生。

本研究纳入的11篇文献中有8项研究[11-12，14-19]的疗程为4周，1项研究[10]的疗程为8周，1项研究[13]的疗程为12周，还有1项研究[9]的疗程为21 d；通心络胶囊的服用方法方面，有5项研究[9-10，12，18-19]的服药方法是每次3粒，每日3次，有2项研究[11，13]服药方法是每次4粒，每日3次，有3项研究[14-15，17]的服药方法是每次2～4粒，每日3次，有1项研究[16]的服药方法是每次2粒，每日3次。在对心功能、心脏结构及血液流变学进行Meta分析时发现结果均存在明显异质性，分析异质性来源考虑可能与服药方法及疗程有关，然后根据服药方法及疗程进行分组后Meta分析结果显示异质性明显降低，说明用药量及治疗时间对病人心功能、心脏结构及血液流变学的改变有一定影响，因为纳入研究数量有限，尚不足以评价用药量及治疗时间对总有效率、心功能、心脏结构、血液流变学及血糖的影响，可进行大样本随机对照试验进一步确定通心络胶囊的有效用量及起效时间。

当前证据显示，运用通心络胶囊治疗糖尿病心肌病有一定的临床疗效，总有效率、心功能、心脏结构、血液流变学、血糖均有改善，可以作为临床治疗糖尿病心肌病的参考。但本研究纳入文献质量总体偏低，且各研究治疗评价也不尽相同，总体研究病例数较少，对整体评价的效度有一定干预作用，还需要大样本、多中心的临床随机对照双盲试验进一步佐证。