改良法冠状动脉内局部低温治疗急性心肌梗死的临床研究

王齐明，汪永生，2，杨 杨，王连生

众所周知，急性ST段抬高型心肌梗死是冠心病中引起死亡的重要疾病类型，其发病率逐年上升，临床常起病急骤且并发症多。虽然早期有效的急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)仍然是目前治疗急性ST段抬高型心肌梗死最有效的治疗手段，但是，其临床发病死亡率仍然较高，尤其是前壁急性心肌梗死[1]。成功再灌注治疗后的缺血/再灌注损伤仍然是临床上引起各种并发症的主要原因。如何降低急性ST段抬高型心肌梗死的缺血/再灌注损伤对于改善病人预后十分关键[2]。有资料显示低温治疗能够减少缺血再灌注引起的二次心肌损伤[3]。

多项动物实验证明，低温治疗(32～34 ℃)可以减少心肌梗死发生后心肌坏死面积[4-6]。本课题组已完成的临床试验首次评估了冠状动脉内局部低温治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床效果，发现对于ST段抬高型心肌梗死采用冠状动脉内局部低温治疗，局部缺血缺氧心肌温度可以迅速降低到(33.4±0.6)℃，能够明显抑制急性心肌梗死病人术后高敏肌钙蛋白的升高，缩小心肌梗死面积(infarct size，IS)。而且低温治疗还可以明显降低心律失常(如室性期前收缩)的发生率，并且能够增加左心室射血分数(leftventricular ejection fraction，LVEF)，这种治疗效果对急性前壁心肌梗死尤为明显[7]。然而，本课题组已完成的临床研究中，心肌低温治疗方案中的连接温度监测仪以及使用静脉泵有潜在延长心肌缺血时间的可能。研究结果显示，低温治疗组中入门至血流恢复的时间较对照组有所延长，虽然差异无统计学意义，但仍需要对低温方案进行改良。本研究采用改良后的方案对ST段抬高型前壁心肌梗死病人进行低温治疗，评估该种治疗方案的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年5月—2018年12月南京医科大学第一附属医院和安徽医科大学第三附属医院心内科行急诊PCI治疗的病人。考虑到本课题组已完成的临床研究显示低温治疗对急性ST段抬高型前壁心肌梗死治疗效果较为明显，本研究入选诊断为急性ST段抬高型前壁心肌梗死病人，年龄40～80岁，发病6 h以内。排除既往有心肌梗死病史、冠状动脉介入手术史、补救性PCI手术史、冠状动脉旁路移植术(CABG)手术史、心搏骤停史、心功能不全病史、严重肝肾功能不全病史、恶性肿瘤、心功能Killip分级 Ⅲ～Ⅳ级。所有病人均签署知情同意书，最后入选37例急性ST段抬高型前壁心肌梗死病人。本研究已获得南京医科大学第一附属医院和安徽医科大学第三附属医院伦理委员会批准。

1.2 干预方法 将37例病人随机分为低温治疗组(19例)和对照组(18例)，其中低温治疗组行改良法冠状动脉内局部低温治疗后接受急诊PCI术，对照组接受常规急诊PCI术。低温治疗组：经桡动脉或股动脉途径，将PTCA导丝通过病变血管送至罪犯血管远端，同时目测前降支血管直径。沿导丝推送DIVER抽吸导管(微创医疗，上海)并使其头端跨过闭塞病变到达梗死区域内冠状动脉内，经抽吸导管注射少量造影剂，观察闭塞远端血流恢复情况，若急性心肌梗死溶栓治疗血流分级(TIMI)大于Ⅱ级，直接输注冷盐水；若血栓负荷重、无血流或造影剂滞留，可先行血栓抽吸、灌注硝普钠、替罗非班等使血流再通后再行低温干预。本研究中低温治疗是应用50 mL注射器吸取4 ℃冷盐水并连接抽吸导管的末端，通过抽吸导管向梗死区域输注冷盐水进行低温干预，治疗参数如下：当罪犯血管直径2.5～3.0 mm时，在20 min内输注100 mL的冷盐水；血管直径为3.0～3.5 mm时，在20 min内输注200 mL的冷盐水；血管直径>3.5 mm时，在20 min内输注300 mL的冷盐水[8]。这种低温治疗方法，较已完成的研究省去了“温度检测环节”及“将抽吸导管连接至输液泵环节”，为血流开通节省了部分时间，前期研究检测结果显示该种注射方法同样能够使得局部心肌达到目标温度32～34 ℃(研究显示，低温区域内冠状动脉内温度比毗邻心肌温度要低2 ℃，即冠状动脉内达到31 ℃时心肌温度为33 ℃[9])。

1.3 观察指标 在术前、术后6 h以及12 h分别检测高敏肌钙蛋白T、肌红蛋白以及肌酸激酶同工酶(CK-MB)，术后24 h行N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)检测。室性期前收缩和室性心动过速通过术后24 h连续心电监测记录获得。在心肌梗死7 d后进行心脏磁共振成像检查，检测LVEF、IS、缺血心肌(MaR)以及左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)，并且进行相关分析。在急诊PCI术后，对研究对象进行6个月的随访，记录相关心血管病事件，包括心源性死亡、再发心绞痛、心力衰竭、支架内血栓、严重出血事件、脑卒中、再次心肌梗死以及再次PCI治疗。

2 结 果

2.1 两组基本资料比较 对照组、低温治疗组年龄、性别、体质指数、吸烟及合并高血压、糖尿病、高脂血症比例以及目前药物治疗方案比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组发病到就诊时间、急诊PCI手术时间、术后血流恢复TIMI分级、术中血栓抽吸比例以及造影剂用量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组基本资料比较

(续表)

项目对照组(n=18)低温治疗组(n=19)P药物治疗情况[例(%)] β受体阻滞剂2(11.1) 1(5.3) 0.604 ACEI/ARB5(27.8) 3(15.8) 0.447 阿司匹林6(33.3) 4(21.1) 0.476 他汀类2(11.1)3(15.8)1.000术后TIMI分级[例(%)] 0/Ⅰ级1(5.6) 0(0.0)0.486 Ⅱ级4(22.2)2(10.5)0.405 Ⅲ级13(72.2) 17(89.5)0.232发病-就诊时间(min)291.04±94.40274.70±91.600.787血流恢复时间(min)115.84±37.21113.60±34.670.670PCI手术时间(min)57.80±18.5454.00±19.190.480术中血栓抽吸[例(%)]4(22.2) 5(26.3) 0.750造影剂用量(mL)126.52±42.48132.4±37.210.687

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

2.2 两组实验室检查以及室性心律失常发病情况 两组病人急诊PCI术前高敏肌钙蛋白T、肌红蛋白以及CK-MB值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。术后6 h低温治疗组CK-MB和高敏肌钙蛋白T水平明显低于对照组(P<0.05)。术后12 h，低温治疗组高敏肌钙蛋白T较对照组明显降低，而肌红蛋白和CK-MB两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。此外，低温治疗组术后24 h NT-proBNP较对照组明显下降(P<0.05)。术后24 h心电监测显示，低温治疗组室性期前收缩次数明显低于对照组(P<0.05)，而室性心动过速发生次数两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2、表3。

表2 两组CK-MB、肌红蛋白、高敏肌钙蛋白T比较[M(Q1，Q3)]

与对照组同时间比较，①P<0.05。

表3 两组术后24 h NT-proBNP及室性期前收缩、非持续室性心动过速次数比较[M(Q1，Q3)]

与对照组比较，①P<0.05。

2.3 两组心脏结构比较 两组病人术后行心脏磁共振成像检查，结果发现低温治疗组LVEF值明显高于对照组(P<0.05)，提示冠状动脉内低温治疗可以改善心肌梗死病人心脏功能。低温治疗组IS、IS/LVMI较对照组明显降低(P<0.05)，低温治疗组梗死面积占缺血心肌的百分比又称绝对梗死面积(IS/MaR)较对照组明显降低(P<0.05)，提示改良后的冠状动脉低温治疗可以改善病人的临床预后。详见表4。

表4 两组心脏磁共振结果比较(±s)

与对照组比较，①P<0.05。

2.4 两组临床随访结果 对病人进行为期6个月的临床随访，结果发现两组心源性死亡、再次心肌梗死、支架内血栓、心力衰竭、严重出血事件、脑卒中、再次PCI术以及再发心绞痛发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组终点事件发生情况 单位：例(%)

注：两组各项比较，P>0.05。

3 讨 论

本研究对冠状动脉内局部低温辅助治疗急性ST段抬高型心肌梗死进行方法改良[7]，该方法省去了以往治疗过程中连接温度监测仪以及使用静脉泵，这为血流恢复节约了时间，并且研究结果同样发现该种改良方法仍可以缩小急性ST段抬高型前壁心肌梗死病人的心肌梗死面积，提高LVEF值并且减少术后室性心律失常的发生，提示改良的低温治疗方法是一种可行而且有效的治疗方案，可以改善心肌梗死病人预后。术后随访发现，两组临床终点事件发生率比较差异无统计学意义，但改良的低温治疗有减少病人心绞痛发生的趋势，可能与样本量偏少有关。

低温治疗主要是降低局部器官的温度以达到改善病人临床预后的一种治疗方法，已经被发现在外伤性脑损伤、心脏骤停后脑复苏以及急性缺血性脑卒中治疗过程中具有神经保护作用[10-11]。近年来，低温治疗在心肌损伤中的保护作用也受到越来越多的关注。动物实验结果表明，诱导低温治疗可以明显缩小心肌梗死面积[4-6]，其主要的保护机制与低温治疗可以降低心肌组织的代谢率以及减少氧化应激反应有关[5，12]。在人体进行的有关低温治疗临床试验结果却不一致，有研究发现低温治疗能够缩小心肌梗死面积[13-15]，然而，另外的临床试验结果发现低温治疗并不能明显缩小心肌梗死面积[16-17]。对以上研究结果进行分析发现，这些已完成的临床研究，均采用的全身低温疗法，该种方法不能使所有病人梗死部位心肌达到有效的目标温度，且会导致寒战、增加全身耗氧以及增加血小板聚集率等临床副反应，这些因素导致了各项研究结果的不一致性。如果能解决这些问题，那将会明显增加低温治疗的临床疗效，对冠状动脉内局部直接注射低温生理盐水，不仅可以使得梗死部位心肌快速达到目标温度，而且可以避免全身低温疗法带来的系统副反应。动物实验表明，冠状动脉内注射4 ℃生理盐水可以有效减少猪心肌梗死面积，并且安全性较好[18]。Otterspoor等[8-9]在人体进行的临床试验发现，对冠状动脉行局部低温治疗也是可行的，且安全性较好，但研究者未评估低温治疗是否能够降低心肌梗死病人的梗死面积以及改善临床预后。

已完成的临床试验首次评估了冠状动脉内局部低温治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床效果[7]，亚组分析发现局部低温治疗可以明显缩小急性ST段抬高型前壁心肌梗死病人的心肌梗死面积，并且无相关的临床并发症出现。然而，该研究方法中，术中需使用冠状动脉内局部温度检测仪以及连接静脉泵，这一过程会延长入门到血流恢复的时间，有增加心肌缺血坏死的风险，因此，本研究对该临床治疗方案进行了改良，使用注射器直接连接抽吸导管注射4 ℃生理盐水，使得操作更加简便，节省了手术时间，便于临床推广。对该方法进行的相关预实验发现，直接注射法同样可以使局部心肌达到目标温度，更重要的是临床数据显示改良后的方法仍可以明显缩小急性ST段抬高型前壁心肌梗死病人心肌梗死面积，且在低温治疗过程中无治疗相关的临床并发症发生，表明改良后的低温治疗方法不仅更加简便，而且具有很好的临床效果。本研究纳入的病例数有限，仍然需要进一步大规模的临床研究来明确低温治疗对于急性心肌梗死病人的有效性。