阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

李青梅 冯燕 潘明明 曾玉红

患者，男性，24岁，因“双足跟、腰部、右髋疼痛2个月”于2016年6月就诊于西安交通大学医学院附属红会医院骨质疏松科门诊。既往有慢性乙型肝炎病史，服用阿德福韦酯10 mg/d 3年。查体：心、肺未见明显异常，脊柱正常生理弯曲，四肢活动自如，无畸形，肌力V级，肌张力正常，双足跟、腰部压痛阳性，右髋叩痛阳性。外院腰椎MRI(见图1)：胸11、腰1～5椎体骨折，双髋MRI(见图2)：右侧股骨颈骨折，双足MRI(见图3、4)：双侧跟骨后缘骨折，血常规、风湿三项均正常，HLA-B27(-)，ENA均为阴性。我院查骶髂关节CT：双侧骶髂关节间隙正常，关节面光滑。骨密度：BMD(L1-4)0.555 g/cm2,Z-Score -3.7 SD,占54%，尿常规：血清钙2.19 mmol/L(2.08～2.6 mmol/L),血清磷0.77 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L),估算肾小球滤过率(eGFR)73.02 mL/(min·1.73 m2),肌酐116.3 μmol/L(57～97 μmol/L)，血尿酸145.4 μmol/L(208～428 μmol/L) ，胱抑素C 1.46 mg/L (0.5～1.03 mg/L)，碱性磷酸酶526 U/L(40～150 U/L)，甲状旁腺素(PTH)36.15 pg/mL(15～65 pg/mL)，25羟维生素D[25(OH)D]10.57 ng/mL(30～100 ng/nL), I型胶原羧基末端肽(CTX) 3.01 ng/mL(0.043～0.78 ng/nL)，I型前胶原N端肽(P1NP)310.1 ng/mL(9.06～76.24 ng/nL),尿糖、尿蛋白(+-),血气分析：pH 7.36(7.35～7.41),实际碳酸氢根21.5 mmol/L(21～27 mmol/L)，标准碳酸氢根22.2 mmol/L，红细胞外液剩余碱-3.9(-3～3 mmol/L)，全血剩余碱-3.5(-3～3 mmol/L)。患者血磷低，血钙和PTH正常，有ADV用药史，考虑为ADV所致低磷性骨软化症。治疗建议停用阿德福韦酯，更换抗病毒药物，给予骨化三醇0.25 μg每日2次,碳酸钙D3片600 mg/d，考虑患者血清磷水平降低不明显，暂未予中性磷溶液。此后患者于门诊随访，阿德福韦酯更换为恩替卡韦，症状逐渐好转，定期随访，随访相关指标见表1。

图1 腰椎MRI

图2 双髋MRI

图3 左足MRI

图4 右足MRI

表1 相关指标在停ADV前后随访情况(停药前标记为0)

ALP:碱性磷酸酶;PTH:甲状旁腺素;CTX:I型胶原羧基末端肽;P1NP :I型前胶原N端肽;Ca：血清钙;P：血清磷;BMD：骨密度。

讨论阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症以低磷血症、高血清碱性磷酸酶(ALP)、低尿酸血症、非糖尿病性糖尿、蛋白尿、代谢性酸中毒和高骨代谢标志物为主要代谢特征[1]，主要表现为骨骼疼痛和肌肉无力，甚至导致骨折和假骨折线。骨痛主要发生在脊柱下部、骨盆和双下肢。在无外伤或者轻微外力情况下发生骨折，部位多为脊柱、肋骨以及长骨[2]。此患者同时有跟骨、胸腰椎、股骨颈骨折，比较少见。虽然骨转换指标和骨密度不作为诊断低磷性骨软化症的指标，但文献回顾[3]发现大多数患者的成骨及破骨相关指标均可升高，且多数病例提到了存在骨量减少或骨质疏松症。该患者也表现为骨吸收指标CTX和骨形成指标P1NP的升高、骨密度的下降。

慢性乙型肝炎患者在应用阿德福韦酯的过程中需警惕低磷性骨软化的发生，综合文献了解到尤其是男性、高龄，用药超过半年，特别达到3年以上的患者更应重视，但年轻患者仍需注意。李华珊等[4]通过综述提示，血磷、肌酐、GFR、 胱抑素C、血尿酸、葡萄糖尿、蛋白尿可作为早期发现肾小管损伤的评估指标。所以在应用阿德福韦酯的过程中需定期检测这些肾小管损伤指标，及早发现肾小管损伤的情况，有利于早期了解阿德福韦酯的肾毒性。

确诊ADV相关肾性低磷血症及骨软化症后，在骨骼保护方面抗病毒药物的更换比单纯补磷更重要[5]，由于ADV所致低磷血症是近曲肾小管受损，磷重吸收减少、排出过多，而非磷摄入的不足。文献报道除了减量ADV或者停用更换为恩替卡韦外，还有补磷溶液、补钙及给予骨化三醇等处理[6-7]。在预后方面，有学者认为[5]停药及补磷治疗后12～15周血磷即恢复正常，预后良好，但也有学者认为[8]ADV导致的肾毒性，停药后仅部分可逆。本病例的治疗主要是更换抗病毒药物，以及骨化三醇和钙剂的补充，起到了良好的效果。