新型冠状病毒肺炎诱发HBV再激活1例

黄绍萍 涂传涛 刘敏 尚祉胤 卢洪洲

患者,男性，54岁，因“咳嗽、咳痰5 d，发热伴气促2 d”于2020 年2月4日收住上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心。患者于2020年1月31日自觉“受凉”后出现咳嗽、咳痰，起始为黄痰后转变为灰白色痰液，逐渐出现胸闷和气促，无恶心、呕吐、腹泻。2月2日因夜间咳嗽后气促加重至附近医院急诊就医。测体温：37.8 ℃，胸部CT示两肺炎症渗出病变，病毒性肺炎可疑；血常规无异常，血糖16.9 mmol/L，转氨酶轻度升高(具体不详)。予达菲、双环醇、口服降糖药物以及祛痰灵化痰等对症治疗。随后送至区级中心医院发热门诊，经鼻咽部拭子检测新型冠状病毒(SARS-ConV-2)核酸阳性，并经CDC确认，拟诊“SARS-ConV-2感染”收入本中心应急病房诊治。流行病学调查表明，患者1月19至21日因开企业年会接触过后来确诊的患者。既往史，有高血压病史5年，未规律药物治疗，平时血压最高达150/100 mmHg；有血糖升高病史，空腹血糖7.0 mmol/L左右，未使用药物治疗。发现HBsAg(+)近40年，曾使用茵陈等中药治疗，肝功能持续正常，HBeAg(-)，HBV DNA<500 IU/mL。否认吸烟、饮酒史。否认特殊药物使用史。

入院后查体: 神志清楚，精神可，心肺听诊无殊。2月4日胸部CT平扫示：两肺弥漫性冠状病毒性肺炎改变(图1)；腹部超声检查提示：轻度脂肪肝、胆囊结石。实验室检查：WBC 4.23×109/L ，RBC 4.85×1012/L，Hb 147.00 g/L，PLT 121×109/L ，N 70.70 % ，L 20.60 %，超敏CRP 23.58 mg/L。肝功能及细胞免疫检测分别见表1与表2。PA 98.34 mg/L，Cr 73.44 μmol/L，血糖 20.82 mmol/L；免疫检验：HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 0.403 S/CO，抗-HBe 0.01 S/CO，抗-HBc 13.42 S/CO，抗-HCV (-)，抗梅毒螺旋体抗体(-)，抗HIV抗体(-),HBV DNA定量384 IU/L。入院后诊断：(1)SARS-ConV-2肺炎(普通型)；(2)高血压1级,高危组；(3)HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)；(4)2型糖尿病。

治疗经过：住院期间给予胰岛素、阿卡波糖、络活喜、莫西沙星片、双环醇等对症治疗；克力芝抗病毒；健脾化湿等保肝防肺纤维化中药制剂治疗；复查生化：ALT 50 U/L，AST 38 U/L，Alb 33.7 g/L，血糖 9.21 mmol/L。患者体温恢复正常，呼吸道症状明显好转，2月13日复查CT肺部影像学显示较入院时炎症有所吸收，连续两次呼吸道病毒核酸检测阴性(采样时间间隔24 h)，经专家组审核同意2月16日解除隔离出院。患者住院期间体质量减轻7 kg，血压恢复正常，出院后停用降压药，仅服用阿卡波糖控制血糖。分别于2月28日与3月13日来院随访肝肾功能(见表1)和细胞免疫(见表2)等指标，发现肝功能明显异常，结合3月13日HBV DNA定量检测结果(30 500 IU/mL)，考虑HBV再激活。给予恩替卡韦分散片抗病毒治疗，同时口服甘草酸二铵肠溶胶囊和水飞蓟宾葡甲胺片保肝降酶处理。目前患者病情稳定，进一步随访中。

注：(1)2月4日确诊时肺部影像显示片状渗出不规则阴影。(2～5)分别为2月7日、2月10日、2月13日和2月28日肺部影像动态改变；(6)3月13日康复时影像学提示肺部炎症完全消退。

图1患者肺部CT扫描动态影像学变化

表1 患者肝功能主要生化指标动态检测结果

表2 患者T细胞亚群动态检测结果

讨论我国是HBV感染的高发地区.据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者约2 000万～3 000万例[1]。乙型肝炎及其相关并发症仍是导致影响我国人民健康的重大传染性疾病，应重视慢性乙型肝炎的防治。

HBV感染是动态多变的过程，是由病毒活动与机体免疫平衡决定的。临床上，部分患者可出现HBV再激活，即：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制剂治疗或化疗时，HBV DNA较基线升高?2 lg IU/mL，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性[2-3]。在免疫抑制状态下，存在于肝细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)与HBV再激活有关[2-3]。本例患者HBsAg阳性近40年，平时肝功能持续正常，病毒载量低于500 IU/L，未接受抗病毒治疗。入院时超声检查除脂肪肝外，并无慢性肝损伤依据。提示患者可能为非活动性HBsAg携带状态。本次疫情期间不幸感染SARS-ConV-2，即使在感染康复后，转氨酶仍居高不下，结合我们检查HBV DNA载量进行性升高，确诊为HBV再激活。单凭转氨酶升高很难判断，这是因为患者有明确脂肪肝和药物使用史，也可导致转氨酶升高。文献报道SARS-ConV-2也可引起肝功能受损，已观察到胆管细胞中血管紧张素转换酶-2(ACE-2)呈高表达[4]。值得一提的是，COVID-19患者中胆管损伤相关的特定指标(如ALP)并未明显升高。

患者劳累及感染SARS-ConV-2后心理负担、病毒本身等因素作用，促进患者免疫抑制，从而导致HBV再激活。细胞免疫检查也提示CD8+ 细胞升高，CD8分子是MHCI类限制性T细胞识别抗原的辅助受体，能够与MHCI类分子结合而辅助TCR识别其递呈的抗原，并增强T细胞与抗原提呈细胞(APC)或靶细胞之间的相互作用[2,5]；约30%～35%的T细胞能够表达CD8，并在活化后分化为细胞毒性T细胞(CTL)，杀伤攻击被病毒寄生的细胞，引起免疫攻击导致肝损伤[2]。目前HBV再激活推荐应用核苷类似物恩替卡韦和替诺福韦治疗[2]，本例患者我们应用恩替卡韦治疗。