TIPS治疗对肝硬化门脉高压症患者血清MMP-2、MMP-9和VEGF水平的影响

贾国炳

门静脉高压症是肝硬化失代偿期的重要病理特征之一，可导致食管胃底曲张静脉破裂出血而危及患者生命[1]。经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)作为有效微创介入手术，可减少术后再出血发生率[2-3]。研究显示抗血管新生治疗可能在改善门脉高压中占有重要地位[4]。本研究分析TIPS治疗对肝硬化门脉高压患者血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9及血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响并探讨其意义。现报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

选择2016年1月至2017年5月在青海仁济医院普外科接受TIPS治疗的60例肝硬化门脉高压患者为研究对象，其中男41例，女19例，年龄35～70岁，平均年龄(53.68±12.33)岁。肝硬化病因：肝炎性肝硬化38例，酒精性肝硬化19例，原因不明3例；Child-Pugh分级：A级23例(Child-Pugh评分5～6分)，B级31例(Child-Pugh评分7～9分)，C级6例(Child-Pugh评分10～13分)。

二、纳入及排除标准

纳入标准：①术前血生化、彩色多普勒超声、腹部CT、MRI、胃镜等检查显示肝硬化出现中重度食管胃底静脉曲张，门静脉高压腹水、脾肿大及门静脉侧支形成，术中测量门静脉压力>13.3 cmH2O，术后病理学检查证实为肝硬化。

排除标准：①合并肾功能不全、中度肺动脉高压、严重凝血功能障碍等TIPS禁忌证；②近期内接受过血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂等治疗；③有肝脏手术、食管静脉曲张套扎术手术史；④临床病例资料不全或缺失无法判断疗效。本研究所有患者及其家属同意行TIPS治疗并签署手术同意书，获得医院伦理委员会批准。

三、手术方法

所有患者TIPS手术由同一位经验丰富的医师实施，手术操作在数字减影血管造影X线机监视下进行。采用局部麻醉，穿刺右颈内静脉，穿刺成功后置入导丝，在导丝的引导下将RUPS-100套管(美国Cook Medical公司)经上腔静脉、右心房送入下腔静脉，找到右肝静脉，注入造影剂行肝静脉造影。根据肝静脉造影结果确定穿刺位点，在导丝引导下送入穿刺套管和穿刺针，经肝实质向门静脉主干方向穿刺，确认穿刺靶点后，将穿刺套管送入门静脉主干内并留外鞘于门脉主干内，测量门静脉压力，并行门静脉造影，观察门静脉主干和分支血流及曲张静脉情况。根据门静脉造影结果，使用弹簧圈栓塞曲张静脉，球囊扩张门静脉、肝实质及肝静脉，置入覆膜支架。然后再行门静脉测压和造影，观察肝内门脉血清情况，支架位置及分流情况。手术结束拔出导管，加压包扎穿刺点。术后24 h内密切观察患者腹部情况及生命特征，及时纠正水、电解质紊乱，术后3～5 d常规使用抗生素、抗凝剂等治疗，保肝对症治疗。

术后随访12个月，患者定期行分流道超声检查，记录分流道狭窄发生率，并给予及时处理；同时记录术后肝性脑病发生率和死亡率。

四、观察指标

(一)临床疗效评定 显效：术后无肝衰竭、黄疸等并发症，术后1～2 d临床体征症状消失且出血停止，1个月内无复发；好转：术后无肝衰竭、黄疸等并发症，术后1～2 d临床体征症状及出血明显改善；无效：术后临床体征症状及出血无明显变化或加重。

(二)使用AU480全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)及其配套试剂，检测患者术前及术后1周、3个月肝功能指标[总胆红素(TBil)、ALT、AST、γ-谷氨酰胺转肽酶(γ-GT)水平变化]。

(三)肝脏血流动力学检测：使用Voluson S8型多普勒超声检查仪(美国GE公司)检测并比较患者术前及术后3个月肝脏血流动力学指标：门静脉直径(PVD)，门静脉血流量(PVF)，门静脉流速(PVV)，脾静脉直径(SVD)、脾静脉血流量(SVF)和脾静脉血流速度(SVV)。

(四)血清MMP2、MMP9、VEGF水平检测 分别与术前及术后3个月采集患者空腹时静脉血，离心收集血清，采用双抗体夹心法检测血清VEGF水平，酶联免疫吸附法检测血清-MMP-2和MMP-9水平，试剂盒均购于Abcam公司。

五、 统计学分析

应用SPSS 19.0统计学分析。计数资料用百分数表示，行χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，两两比较采用LSD-t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 临床疗效

59例患者TIPS手术获得成功，手术成功率98.33%(59/60)，术中均成功栓塞曲张的胃冠状静脉，术后食管胃静脉曲张及腹水明显减轻或消失，近期出血控制率和腹水消除率均为100%(59/59)。术后门静脉压力为(18.91±4.33)cmH2O，较术前[(32.54±6.17)cmH2O]明显降低(P<0.05)。术后疗效评定：显效34例(56.67%)，好转22例(36.67%)，无效4例(6.67%)，手术总有效率93.33%(56/60)。典型病例见图1。

二、手术前后肝功能指标比较

术后1周患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平均较术前明显升高(P<0.05)；术后3个月患者TBil、ALT、AST、γ-GT水平较术后1周明显降低(P<0.05)，与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

三、手术前后血流动力学指标比较

术后3个月患者PVD、PVF、SVD、SVF较术前明显降低(P<0.05)，PVV和SVV较术前明显升高(P<0.05)。见表2。

四、 手术前后血清MMP2、MMP9、VEGF水平比较

术后3个月患者血清MMP2、MMP9和VEGF水平较术前明显下降(P<0.05)。见表3。

五、手术并发症

术后1年支架狭窄发生率21.67%(13/60)，肝性脑病发生率18.33%(11/60)，消化道再出血发生率15.00%(9/60)，死亡率11.67%(7/60)。

注：男，44岁，酒精性肝硬化，术前CT显示食管胃底静脉曲张，行TIPS治疗。A: 术前CT显示食管胃底静脉曲张；b :经右颈静脉穿刺至肝静脉，行肝静脉造影定位；c: 经肝静脉向门静脉穿刺，行门静脉造影；d～e: 行胃冠状静脉及胃短静脉栓塞；f: 置入支架。

图1TIPS手术过程

表1 患者手术前后肝功能指标比较 (n=60)

注：与术前比较，①P<0.05，与术后1周比较，②P<0.05

表2 患者手术前后血流动力学指标比较(n=60)

注：与术前比较，①P<0.05

表3 患者手术前后MMP2、MMP9和VEGF水平比较(ng/mL)

注：与术前比较，①P<0.05

讨 论

本研究对60例肝硬化门脉高压患者行TPIS治疗，59例手术成功，成功率98.33%，术后门静脉压力明显降低，止血率100%，总有效率93.33%。术后随访1年，支架狭窄发生率21.67%，肝性脑病发生率18.33%，消化道再出血发生率15.00%。与秦建平[5]等研究结果基本一致。

本研究结果还显示，TPIS术后患者PVD、PVF、SVD、SVF较术前明显降低，PVV和SVV较术前明显升高，提示患者门脉压力明显降低。术后早期患者肝功能指标明显升高，但术后3个月肝功能指标恢复至术前，说明TPIS术后短期内对患者肝功能造成损害，可能是因为门静脉压力降低导致术后早期肝脏内血流供应减少，而随时间延长，肝脏代偿性恢复，肝内供血能力逐渐恢复。

近年来研究表明，循环血流动力学改变在肝硬化门脉高压形成过程中起非常重要的作用，VEGF高表达促进门体侧支形成，而抑制VEGF表达可明显抑制门体侧支血管形成，降低门脉压力[6-7]。本研究发现，术后患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明显降低，提示TIPS治疗在改善肝内血流阻力的同时，也可能对肝内侧支血流及门体侧支循环血管形成起到抑制作用，也可能通过改善肝内血流动力学，改善缺氧和炎症状态，而降低血管生成通路相关蛋白表达，抑制血管新生，降低门静脉压力。

综上所述，TPIS治疗肝硬化门静脉高压成功率高，创伤小，对门脉高压的改善效果显著，临床有效率高。且能降低患者血清VEGF、MMP-9水平，推测TPIS可能对肝内侧支血流及门体侧支循环血管形成起抑制作用，对降低术后再发率具有重要意义。