内镜黏膜下剥离术治疗同时性多原发早期胃癌和癌前病变的安全性和有效性分析

郑卓群 时昌培 李善高*

浙江中医药大学第一临床医学院1(310053) 浙江中医药大学附属第一医院消化内科2

背景：随着内镜诊断技术的进步，多原发胃癌的检出率呈显著增加的趋势。目的：探讨内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗同时性多原发早期胃癌(SMPEGC)的有效性和安全性。方法：收集2018年3月—2019年12月浙江中医药大学附属第一医院接受ESD治疗的15例连续SMPEGC病例，回顾性分析其临床特征和结局，并采用eCura评分系统对淋巴结转移风险进行评估。结果：15例患者共切除了32个病灶，获得了31个标本。13例患者同期切除胃多原发病变，2例患者行分期切除。ESD手术时间平均为(138.80±58.06) min，住院时间(11.47±4.63) d，病灶直径(1.30±1.15) cm，ESD的整块切除率为100%，治愈性切除率为71.9%。术后2例患者发生并发症。按eCura评分系统，4例非治愈性切除患者的淋巴结转移风险较低。术后3个月10例患者复查胃镜未见局部残留和复发。结论：ESD是治疗SMPEGC的可行选择。通过一次手术切除多个病变可减少患者的住院时间和整体医疗费用。对于有并发症危险因素的患者，需要避免一次手术切除。对于非治愈性切除患者，淋巴结转移的风险并不完全相同，或许eCura评分可较好地评估其淋巴结转移风险，提供个体化治疗策略。

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率位列所有肿瘤的第4位，肿瘤相关死亡率位列第2位。同时性多原发胃癌是胃癌中较为少见的类型，占胃癌的6%～14%[1]。同时性多原发胃癌系指在胃内不同部位同时或6个月内出现2个及以上相互独立的肿瘤病灶[2]。近年来，内镜黏膜下剥离术(ESD)广泛用于治疗早期胃癌，但治疗同时性多原发早期胃癌和癌前病变的报道比较少见。本研究通过回顾性分析接受ESD治疗的同时性多原发早期胃癌和癌前病变患者的临床资料，旨在评估其安全性和有效性。

对象与方法

一、研究对象

纳入2018年3月—2019年12月浙江中医药大学附属第一医院收治的诊断为同时性多原发早期胃癌和癌前病变并接受ESD治疗的15例患者。多原发恶性肿瘤的诊断标准[3]：①每个肿瘤必须是恶性的。②每个肿瘤必须有其独特的病理学形态。③肿瘤发生在不同器官或同一器官的不同部位，且两者不相连续，中间有正常的组织。④必须排除其为转移性病变。在6个月内发现其他肿瘤病灶称为同时性病变，6个月之后确诊则称为异时性病变。排除标准(符合一项即可排除)：①明确淋巴结转移的早期胃癌；②超声内镜检查或胸腹部CT等检查明确提示肿瘤侵犯固有肌层或更深层；③患者存在凝血功能障碍。

二、ESD过程

患者全麻下气管插管，确定病灶位置、数量和边界，沿病灶边缘3～5 mm处进行环周电凝标记，黏膜下注射混合液[250 mL甘油果糖、2 mL亚甲蓝注射液和1 mL肾上腺素(稀释比例为 1∶10 000)]，病灶抬举良好，用电刀围绕标记点外进行黏膜环周切开，行黏膜下剥离直至病灶完整剥离，创面应用热活检钳或氩离子凝固术充分止血，必要时用金属夹夹闭部分创面，随镜取出标本固定后送检。

三、治疗效果评价

参照《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见(2018,北京)》，将内镜下切除效果分为整块切除、完全切除、治愈性切除、相对治愈性切除、非治愈性切除[4]。完全切除是指水平和垂直切缘均为阴性的整块切除。治愈性切除是指病灶整块切除，直径≤2 cm、垂直切缘和水平切缘均为阴性、无合并溃疡且无脉管浸润的分化型黏膜内癌。相对治愈性切除是指病灶整块切除，水平切缘和垂直切缘均为阴性，且满足以下条件：直径>2 cm，无溃疡的分化型黏膜内癌；直径≤3 cm，可伴溃疡的分化型黏膜内癌；直径≤2 cm，无溃疡的未分化型黏膜内癌；直径≤3 cm，分化型浅层黏膜下癌(SM1以内)。非治愈性切除是指治愈性切除和相对治愈性切除外的早期胃癌的内镜下切除。

四、术后病理学评分

按照日本eCura评分系统[5]，对非治愈性切除患者的ESD术后病理结果进行评分，可更准确地评估患者的淋巴结转移风险并进行危险分层。eCura评分系统指标：肿瘤大小>30 mm (1分)，黏膜下浸润≥500 μm (1分)，垂直边缘阳性(1分)，淋巴管阳性(3分)，血管浸润(1分)。总评分为0～1分归为低危组，2～4分为中危组，5～7分为高危组。

在上述研究基础上进一步制定“eCura”评价系统[4]，主要围绕“完整切除情况”和“淋巴结转移风险”，重点强调“分化类型、肿瘤大小、水平切缘阳性”对治愈性评估的影响，对所有患者ESD术后病理结果进行评分，积分累加后分为eCura A (0～1分)、eCura B (2～4分)、eCura C-1 (0～4分；符合eCura A或B的其他条件，但未实现完整切除或水平切缘为阳性)、eCura C-2 (5～7分)。

五、随访情况

对治愈性切除患者，于术后第3、6、12个月进行内镜随访[4]，此后每年复查1次胃镜，并进行肿瘤标志物和CT等相关影像学检查。对非治愈性切除患者，建议行“全胃切除+淋巴结清扫术”。患者按个人意愿决定是否追加治疗。本次随访时间截至2020年10月。

六、统计学分析

结 果

一、患者特征

共纳入15例同时性多原发早期胃癌和癌前病变并接受ESD治疗的患者，其中男性10例，女性5例，年龄53～79岁，平均年龄(65.27±6.93)岁。13例患者同期切除胃多原发病变(12例患者各切除2个病灶各得到2个标本，1例患者因病灶小、距离近，切除2处病灶但获得了1个标本)；2例患者分期切除3个病灶各得到3个标本。共切除32个病灶，获得31个标本。病变位于胃窦22个，4个位于胃角，2个位于胃体，4个位于贲门-胃底。23个病变为腺癌，1个为高级别上皮内瘤变，8个为低级别上皮内瘤变。

二、ESD的治疗结果和术后并发症

13例患者同期切除胃多原发病灶，2例患者接受了二次手术切除3个病灶。所有患者平均手术时间为(138.80±58.06) min，住院时间为(11.47±4.63) d，病灶直径为(1.30±1.15) cm，整块切除率为100%，治愈性切除率为71.9%(23/32)。

4例非治愈性切除患者中，2例浸润深度达到SM2，1例为最大直径为3.5 cm的分化型浅层黏膜下癌，1例为侧切缘阳性而追加ESD，余患者由于年龄较大或主动拒绝追加治疗等原因，选择每年定期内镜和CT检查随访。

所有病例术中发生少量出血，通过术中电凝止血等成功治疗。2例患者术中损伤肌层，予金属夹封闭。2例患者术后发生发热和出血，其中1例患者为术后粪便隐血试验阳性和发热，予抗感染等对症治疗后成功缓解；另1例为术后第二天迟发型出血和发热，经内镜下电凝、钛夹止血和抗菌药物成功治疗。

三、术后病理评分

15例患者均属于eCura A组。4例患者为非治愈性切除，按eCura评分系统，均属于低危组(0～1分)。

四、随访情况

在15例患者中，5例未复查随访，10例于3月个内复查胃镜，未见局部残留和复发，随访时间为4～30个月。目前为止患者未发现复发转移和死亡病例。

讨 论

自1855年Barth首先报告多发性胃癌来，随着胃癌诊断技术的进步，多发性胃癌的发病率呈显著增高的趋势。ESD是目前治疗消化道早期癌症的主要选择，但对同时性多原发早期胃癌的治疗、总体预后与单一肿瘤是否存在差异等问题均缺乏系统性分析。

有研究显示，在多发性胃癌中，早期胃癌的比例较高，约占76%[6]。有研究[7]表明，高龄、男性、家族史、病灶位于上1/3胃是多发性胃癌的危险因素。有研究指出，与单发性胃癌相比，多发性胃癌的脉管癌栓、分化、淋巴结转移等临床病理特征方面均无明显差异[1]。但本研究发现，多发性胃癌的下1/3胃(胃窦)发病率较高，占68.8%。这可能是由于本研究例数较少所致。

多发性胃癌由于发病率较低，临床上对其的认识不足，导致漏诊率较高。本研究中，1例患者术中对可疑病灶行多处活检，病理检查示恶性肿瘤，遂给予二次ESD手术。

Kasuga等[8]采用ESD治疗同时性多发性胃癌的研究发现，ESD治疗多灶组的并发症发生率高于单个病灶(11.3%对5.4%)，但差异无统计学意义(P=0.082)。有研究[9]结果表明，多灶组和单个病变组的整体切除率(P=0.060)、完全切除率(P=0.362)和根治性切除率(P=0.108)均无明显差异，两组并发症包括出血(P=0.317)、穿孔(P=0.316)和吸入性肺炎(P=0.563)发生率相比亦无明显差异。通常情况下，病变范围越大，术后创面的范围越大，操作时间也会相应延长，导致出血风险增加。有研究[10]报道，病变直径≥5 cm是ESD术后出血的主要危险因素。本研究中，ESD对同时性多原发早期胃癌和癌前病变的整块切除率为100%，治愈性切除率为71.9%，主要并发症发生率为13.3%。

本研究中，13例患者同期切除胃多原发病变(其中1例因两处病灶较小且比较接近，遂并为一处切除)；2例患者的病灶经2次手术切除3处病灶，其中1例因术中活检可疑病灶行病理确诊后给予二次ESD手术切除另2处病灶，另一例因病变面积较大(病灶大小分别为1.6 cm×1.2 cm、1.0 cm×0.3 cm和1.4 cm×1.2 cm)考虑分次切除。对于符合内镜下治疗指征的同时性多原发早期胃癌和癌前病变，可有不同的治疗策略：①在一次ESD手术中切除2个或3个病灶；②分次ESD手术切除多个病灶。Shi等[11]对12例同时性多发性食管胃肿瘤的ESD疗效进行分析，同期切除会延长手术时间，可能提升并发症的风险，而当分期切除病灶时，可预测每次手术时间会相应缩短，从而减少并发症的发生。因此，对同时性多发性食管胃肿瘤，切除建议如下：①当食管和胃肿瘤足够小且手术操作时间<2 h，可对肿瘤行同时性切除。可先行胃肿瘤切除术后再行食管肿瘤切除，一旦出现肿瘤难以切除或出血，则行分次切除；②如预计手术时间≥ 2 h，建议行分次切除。若肿瘤恶性程度不同，建议先行恶性程度较高的肿瘤切除，如果两者恶性程度类似，建议先行胃部肿瘤切除；③内镜切除后的伤口愈合一般需要4周以上，因此两次手术的间隔时间至少为4周；④对于不符合ESD标准的患者，应根据术后病理情况行补救手术、放疗或化疗等。有研究[8]认为，手术时间超过150 min是ESD治疗同时性早期胃癌发生不良事件的独立预测因素。本研究中，因病变面积较大而行分次切除的患者2次手术时间分别为150 min、120 min。

对于非治愈性切除患者，由于存在较高的淋巴结转移风险，建议追加手术。但日本的研究[5]发现，非治愈性切除患者追加手术后淋巴结转移发生率仅为5%～10%。由此可见，这类患者淋巴结转移风险并不完全相同，简单“一刀切”行手术切除并非为最佳的方案。Hatta等[5]以eCura评分系统对内镜切除术后淋巴结转移风险进行分层分析，根据患者术后病变大小、浸润深度、病理类型、垂直切缘阳性等因素，对淋巴结转移的潜在风险进行量化评分分级，分为低(0～1分)、中(2～4分)、高(5～7分)三个级别，所占比例分别为2.5%、6.7%和22.7%。对于低风险的患者，随访观察可能是一个可接受的选择；对于高风险的患者，则强烈建议追加手术。本研究的4例非治愈性切除患者中，2例浸润深度达到了SM2(其中1例失访)，1例为最大直径为3.5 cm的分化型浅层黏膜下癌，1例为侧切缘阳性而追加了内镜下手术，均属于低危组(0～1分)。在上述研究基础上进一步制定“eCura”评价系统，对所有患者ESD术后病理结果进行评分，重点强调“分化类型、肿瘤大小、水平切缘阳性”对治愈性评估的影响，结果显示15例患者均属于eCura A组，10例随访者在随访期间内复查胃镜均未见转移和局部复发。因此，“eCura”评价系统有望成为一种早期胃癌内镜切除术治愈性评估更合理的新方法。

总之，ESD治疗同时性多原发早期胃癌和癌前病变具有安全性和有效的特点，通过一次手术切除多个病变，可减少患者的住院时间和整体医疗费用。对于非治愈性切除患者术后进行eCura评分可较好地评估其淋巴结转移风险，提供个体化治疗策略。但淋巴结转移风险与多发病灶数量和部位之间是否有相关性缺乏临床数据支持，需行进一步研究。此外，本研究为单中心研究，随访时间较短且病例数较少，可能会导致结果偏倚。故研究结论仍需行大样本多中心临床试验进一步验证。