声触诊组织成像量化技术对三阴性与非三阴性乳腺癌的鉴别诊断价值

黄佩佩 朱张茜

乳腺癌是一种恶性程度较高、进展迅速的女性常见恶性肿瘤。随着生活节奏和压力的增加，发生率逐年上升，并趋于低龄化。乳腺癌具有高度异质性，需要个体化的治疗方案来改善治疗效果和预后。在乳腺癌4种分子分型中，luminal-A、luminal-B和Her-2型这3种亚型对于内分泌治疗效果较好，而三阴性型乳腺癌由于缺乏雌激素受体和Her-2受体，预后差，并且其内分泌治疗及抗Her-2治疗效果差，化疗是一种重要的治疗方法。因此早期判断乳腺癌的分子亚型，特别是三阴性型，对患者的预后及治疗起着至关重要的作用。VTIQ是一种近年来新出现的剪切波速度成像技术，既包含了定性诊断又具有定量分析，通过定量反映病灶区域的弹性硬度，较以往的应力式弹性成像更为客观、全面、准确、敏感地对TNBC作出早期诊断。本研究通过VTIQ技术的引入，从声触诊力学的角度帮助鉴别诊断三阴性与非三阴性乳腺癌，从而在一定程度上避免此类恶性肿瘤的漏诊和误诊。

资料与方法

1.一般资料:回顾性分析2017年1月～2019年1月于笔者医院诊治的乳腺癌患者270例，全部为女性，共270个肿块，肿块长径约1.0～5.6cm，平均长径3.36±1.23cm。患者年龄28～84岁，平均年龄58.3±14.8岁。以病理结果作为“金标准”。纳入标准：①术前均行VTIQ检查；②所有病灶术前均未经任何治疗和相关处理；③肿瘤位于单侧乳房，肿瘤单发；④所有肿块均经穿刺活检或术后病理诊断证实，并经免疫组化检查确定分子分型。排除标准：①既往或存在其他疾病或恶性肿瘤的患者；②乳腺弥漫性病变者；③乳腺肿块伴液化坏死、伴有粗大钙化或被钙化填充者；④VTIQ检查质量模式图不符合要求的患者；⑤患者依从性差，未遵医嘱完成全部超声检查和(或)病理检查。本研究方案经笔者医院医学伦理学委员会审核通过，所有患者和家属均知情同意并签署知情同意书。

2.检查方法：(1)检查前准备：将患者置于仰卧位或侧卧位，并由两名工作超过10年的经验丰富的超声医生进行检查。(2)检查仪器：VTIQ检查采用德国西门子Siemens Acuson S3000 型彩色多普勒超声诊断仪，配备9L4线阵探头，频率 4～9MHz，加载声辐射力脉冲弹性成像的软件进行诊断。(3)检查方法：VTIQ检查：将患者处于仰卧位，双手上举，暴露出患侧的乳房和腋窝部分，进行常规超声检查并记录结果。当获得病灶最大切面时，嘱患者屏住呼吸，启动VTIQ模式，可依次显示出4种模式图，即速度模式图、质量模式图、时间模式图和位移模式图，在质量模式处于最佳状态时(即呈较均匀的绿色时)选取高质量区域，然后转换为速度模式。相同的病灶区域由上述两位工作10年以上的医生进行重复检测5次，每次检测时在病灶区域获取均匀分布的6个取样点，测量SWV的相关指标(记录SWV最大值、最小值、平均值)，并最终取5次检测的平均值。

3.乳腺癌分子分型检测：对肿瘤组织进行免疫组化分析判断其分子分型。ER及PR采用免疫组化法检测：染色病理切片后，统计细胞核被染成棕黄色的癌细胞，当视野内被染色的肿瘤细胞核≥1%即为ER/PR的阳性。Her-2采用免疫组化检测，如果Her-2(-)或(+)，则认为Her-2阴性；Her-2(++)表示不确定，此时要采用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)做进一步检测；Her-2(+++)就可以认为Her-2阳性。因此将0+、1+视为阴性；3+及部分FISH检测2+有扩增的视为阳性。Ki-67的判读：Ki-67定位于细胞核，阳性细胞数<5%为(-)，5%～25%为(+)，26%～50%为(++)，>50%为(+++)，以(-)和(+)为低表达组，(++)和(+++)为高表达组进行分析。分组方式为luminal-A组：ER和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki-67<14%；luminal-B组：根据是否表达Her-2分成两类luminal B-Her-2(+)亚型：ER和(或)PR阳性，Her-2阳性，Ki-67≥14%和luminal B-Her-2(-)亚型：ER和(或)PR阳性，Her-2阴性，Ki-67≥14%；Her-2过表达组：Her-2阳性；三阴性组：ER、PR及Her-2均为阴性。

4.VTIQ评价指标：VITQ检查选取常用SWV指标，包括SWV最大值、SWV最小值和SWV平均值。以病理诊断作为金标准，分析三阴性组与非三阴性组乳腺癌患者超声弹性成像技术指标的差异，并比较不同指标在预测三阴性乳腺癌方面的诊断效能。

结 果

1.基本情况：共270个乳腺恶性肿块，病理类型主要为浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)237例，占87.8%；浸润性小叶癌(invasive small-leaf carcinoma，ILC)18例，占6.6%；黏液癌9例，占3.3%；髓样癌6例，占2.2%。

2.VTIQ技术诊断三阴性与非三阴性乳腺癌的价值：VTIQ测得两组乳腺癌肿块的SWV值，三阴性组与非三阴性组肿块间的SWV值(最大值、最小值、平均值)比较，差异均有统计学意义(P<0.05，图1、图2，表1)。

图1 三阴性乳腺癌的二维、VTIQ质量及速度模式图A.常规二维超声，肿块形态尚规则、边界清晰、边缘光整、内未见明显强回声，后方回声未见明显衰减；B.常规二维超声彩色血流多普勒，肿块内部血流信号不丰富，周边可见少许血流信号；C.EI弹性成像，肿块以红色为主，内部见少许绿色，呈红绿相间，弹性评分3分；D.VTIQ质量模式图，以均匀的绿色为主，表示成像质量佳；E.VTIQ速度模式图，肿块内部测量6个点，获取肿块内部的SWV最大值、最小值及平均值

3.三阴性乳腺癌肿块内的SWV值绘制ROC曲线分析：ROC曲线显示，SWV最大值、最小值和平均值在预测TNBC中的AUC；SWV最大值、最小值和平均值的最佳截点值；其中以肿块内的SWV平均值诊断效能最佳(图3，表2)。

4.VTIQ预测三阴性乳腺癌的诊断效能:VTIQ(SWV最大值、最小值、平均值)在诊断三阴性乳腺癌方面的准确率、敏感度、特异性、阳性预测值和阴性预测值，其中以平均值的诊断效能最高，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

讨 论

随着分子生物学的进步，免疫组织化学和基因扩增技术已被广泛应用于肿瘤的临床诊断和治疗。准确理解乳腺癌患者的分子分型是个体化精确诊断和治疗的必要前提[1]。乳腺癌的分子分型为了解乳腺癌的异质性提供了新的角度，并在乳腺癌患者的治疗中发挥着越来越显著的作用[2～4]。乳腺癌肿块在病理上被分为4种分子亚型，分别是luminal-A型、luminal-B型、HER-2型和三阴性型。其中三阴性型是临床和超声检查工作中较为棘手的一种亚型，为了能给患者提供及时、有效、个性化的治疗方案，较大程度地改善患者的预后，这就要求在平时工作中能通过影像学手段早期做出准确的诊断，这对患者和医生来说都至关重要。随着超声诊断技术的不断发展，在传统乳腺常规超声检查的基础上又出现了许多新的检查方法，带来多种诊断角度，帮助提高诊断能力。

图2 非三阴性乳腺癌的二维、VTIQ质量及速度模式图A.常规二维超声，肿块形态不规则呈分叶状、边界欠清、边缘成角，内可见点状强回声，后方回声未见明显衰减，CDFI示肿块内可见较丰富的血流信号及粗大的穿支血管；B.常规二维超声，肿块同侧腋窝淋巴结淋巴门结构显示不清，皮质偏心性增厚，回声减低，CDFI示淋巴结内可见较丰富的淋巴门型血流信号；C.VTIQ质量模式图，以均匀的绿色为主，表示成像质量佳；D.VTIQ速度模式图，肿块内部测量6个点，获取肿块内部的SWV最大值、最小值及平均值

表1 三阴性组乳腺癌与非三阴性组乳腺癌SWV值差异的比较(m/s)

SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度为边缘光滑清晰[5]。Kim等[6]的研究发现，TNBC中的微钙化表现无论是在X线摄影还是常规超声声像图中均不常见，本研究结论与其基本一致。TNBC病灶虽然在影像学上与良性肿瘤较为相似，但是其侵袭性强，预后差，远处转移率高，较少出现淋巴结转移[7,8]，在平时工作中很容易造成误诊，从而延误治疗时机，因此早期发现对其指导治疗起着至关重要的作用。

表2 ROC曲线下面积的比较

AUC为ROC曲线下面积；CI为可信区间；SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

目前TNBC已成为国际乳腺癌研究领域的热点，如何寻求治疗该类肿瘤的突破口成为越来越多研究者关注的重点，然而在临床工作中对于此类肿瘤的诊断仍较为棘手。TNBC是一种具有高度恶性的肿瘤，增殖快，间质反应较少，与周围组织形成一个与增殖方向一致的推进边缘。这使得其在超声声像图上呈现出规则的形态，在MRI检查中影像学特点也表现鉴于此，本研究特别对26例三阴性组乳腺癌病例的VTIQ的检查指标进行回顾性分析，以期提高TNBC的诊断效能。超声弹性成像作为一项新技术，具有价廉、便捷、无创等优点，被广泛应用于临床，它的不断发展弥补了US、CT、X线摄影、MRI等几种影像学检查方法无法直接评估组织硬度的缺陷[9]。弹性成像技术主要通过判断病灶区域的组织弹性硬度来反应肿块的组织学改变，从而判断其生物学行为特点[10]。目前应用比较广泛的是应力式弹性成像技术，但该技术是一种定性及半定量的成像技术，在准确性和可重复性上都有一定的局限性[11]。近年来新出现的VTIQ技术主要通过SWV定量指标来反映病灶区域的绝对弹性硬度，客观性更强，准确性更高[12]。乳腺肿瘤的恶性程度越高，其向周边组织的侵袭能力越强，周边纤维结缔组织的反应性增生就越明显，导致肿瘤整体硬度更高，脆性更大[13,14]。VTIQ的原理是通过发射低压脉冲波到指定的感兴趣区，在感兴趣区的局部发生微小的形变，包括纵向和横向的改变。将声触诊组织硬度用量化来评估，从而获取定量的信息(如SWV值)，最终实现对病灶组织硬度的直接反馈[15]。因此，可以通过VTIQ的不同SWV指标来评估肿瘤的硬度，从而来预测肿瘤的恶性程度。

图3 三阴性乳腺癌SWV最小值、最大值和平均值的ROC曲线SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

表3 SWV最大、最小、平均值在三阴性乳腺癌中的诊断效能(%)

SWV_max.最大剪切波速度；SWV_min.最小剪切波速度；SWV_mean.平均剪切波速度

本研究结果显示,ROC曲线上SWV最大值、SWV最小值和SWV平均值在预测TNBC中的AUC均明显高于非TNBC，并计算出的最佳截点(SWV最大值≥6.131m/s，SWV最小值≥4.562m/s和SWV平均值≥5.279m/s)以SWV平均值的诊断效能最高。VTIQ在预测TNBC中的诊断准确率、敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值提示VTIQ在预测TNBC中具有较高诊断价值。应力式弹性成像虽然也能反应病灶组织的弹性和硬度，但是其为定性诊断，易受干扰的影响因素较多，且取样范围窄，可重复性差，某些成分复杂的良性病变(如病灶内出现良性钙化等)也可以表现为较硬的质地，易与恶性病灶重叠，导致假阳性或假阴性的诊断结果[16]。VTIQ具有定性和定量相结合的诊断功能，可以立即获取速度、质量、位移和时间4种模式，具有更高的分辨率和敏感度，保证定量结果精细准确；同时，由于TNBC恶性程度极高，硬度也较非TNBC高，所以测得的SWV值会更高，因此需要测量的范围更大。VTIQ可以通过调整取样框做到“点式”成像，其测量的取样框最小可调节至(1mm×1mm)，对同一成像区域进行多次的点式测量，量程范围加大，最高可达10m/s，避免遗漏超出SWV检测范围的硬度过高的病灶[17]。

综上所述，VTIQ技术反映出来的组织硬度是通过评估组织的弹性来实现，应用前景较为广阔。TNBC因在二维成像中表现不典型，敏感度和特异性低，可以通过VTIQ技术协助诊断。VTIQ技术通过获取肿块内的剪切波速度值来进行定量分析，对预测TNBC具有一定的诊断价值，其中以SWV平均值的诊断效能最高。可将SWV平均值≥5.279m/s作为预测TNBC的重要参考指标之一。

由于本研究在笔者科室尚属于单中心的研究，所收集的病例数量有限，特别是三阴性组乳腺癌的病例。因此可能会对数据的统计学结果有一定影响，需要进一步加大病例数据的采集来进行统计分析。本研究已排除出现液化坏死和钙化的那一部分乳腺癌病例，因为这会对弹性成像测值结果造成偏高或偏低的影响。本组病例中肿块的直径对弹性成像测值结果未造成影响，可能与入组的病例数少有关，下一步将加大样本量作进一步分析。在平时的临床工作中需将多种超声检查新技术相融合，在BI-RADS分类的基础上进行多角度分析和判断，给乳腺癌的早期诊断特别是三阴性乳腺癌的检出提供更多有利的信息。