霍山石斛口服液降血糖作用临床观察

王升贵，马荣锋，张东东，田小军

(1.九仙尊霍山石斛股份有限公司，安徽 六安 237000；2.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000)

随着社会经济的不断发展，人们生活水平有了大幅度提高，重大疾病、传染性疾病也得到了比较好的控制；但随着人们生活方式和饮食结构的改变，慢性非传染性疾病(如肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等)呈快速上升趋势[1]。糖尿病是典型的慢性病，据2010年国际糖尿病联盟统计，目前全球范围内约有3.47亿人受到糖尿病的困扰[2]。据2017年统计数据显示，我国糖尿病的患病率已高达10.4%，糖尿病前期患病率已达到35.7%[3]，预计到2030年我国糖尿病患者将达到1.54亿，平均每年的医疗费用将达到280亿美元[4]。糖尿病是慢性疾病，目前还没有彻底根治的方法。糖尿病的中医病名为消渴证，其发病机制为饮食不节，导致脾胃丧失正常运化机能，积热伤津，进而形成消渴之证。消渴证的食疗历史悠久，《备急千金要方》将食疗作为消渴证的首荐疗法[5]。

《神农本草经》记载：“石斛味甘、平；主伤中，除痹，下气，补五脏虚劳羸瘦，强阴；久服厚肠胃，轻身延年。”《名医别录》记载了石斛的产地“生六安山谷、水傍、石上”；清代《本草纲目拾遗》明确阐述“石斛近时有一种形短只寸许，细如灯心，色青黄，咀之味甘，微有滑涎，系出六安州及州府霍山县，名霍山石斛，最佳”；因此，霍山石斛被定义为道地石斛，也是国家地理标志产品。霍山石斛作为药用石斛中的珍品，仅分布于中国安徽省霍山县，为国家重点保护的药用植物和名贵中药材，其茎不仅可药用，而且还长期作为功能性食物[6-7]。现代药理研究表明，霍山石斛具有抗白内障、抗氧化、降血糖、保肝和免疫调节等活性[8]。桑白皮性味甘、寒，归肺、脾经，泻肺平喘、利水消肿，具有镇咳平喘、利尿、降三高、镇痛抗炎等功效[9-10]。黄精甘、平，归脾、肺、肾经，补气养阴、健脾润肺、益肾，具有抗衰老、抗肿瘤、免疫调节、降血糖血脂等功效[11]。

基于中医理论，以霍山石斛、桑白皮和黄精开发的霍山石斛口服液，经毒理学安全性评价试验证实了安全性，并经动物试验证实其具有降血糖的功效，为了进一步验证霍山石斛口服液对糖尿病患者的降血糖作用，本研究按照国食药监保化[2012]107号附件3辅助降血糖功能评价方法对霍山石斛口服液进行了临床观察，以证明其对糖尿病患者的降血糖效果。

1 材料与方法

1.1 样品

受试样品霍山石斛口服液，以霍山石斛、桑白皮、黄精为主要原料制成；安慰剂(颜色、气味等形状与受试样品基本一致)均由九仙尊霍山石斛股份有限公司提供，剂型为口服液，20 mL/瓶。

1.2 受试对象

经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服药维持量的成年Ⅱ型糖尿病受试者(DM)，即空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)；空腹血糖5.6～7.0 mmol/L(100～126 mg/dL)或餐后2 h血糖7.8～11.1 mmol/L(140～200 mg/dL)的糖调节受损(IGR)人群。

1.3 试验设计及分组

采用组内和组间两种对照设计，根据随机盲法的要求进行分组。按受试者的糖化血红蛋白或糖化血清蛋白及血糖水平随机分为观察组和对照组，每组58例，服药周期60 d。

1.4 食用剂量及方法

观察组服药霍山石斛口服液，对照组服药安慰剂，2次/d，每次1瓶，20 mL/瓶，连续服药60 d。

1.5 观察指标

1.5.1 安全性指标 一般状况体征(包括精神、睡眠、饮食、心率、大小便、血压等)；血、尿、大便常规检查；肝、肾功能检查；胸透、心电图、腹部B超检查。

1.5.2 功效性指标 症状观察：详细询问病史，了解患者饮食情况、用药情况、活动量，观察口渴多饮、多食易饥、倦怠乏力、多尿等主要临床症状，按症状轻重积分，于服药前后统计积分值，并观察其主要症状改善情况(改善1分为有效)，统计临床症状改善率。空腹血糖：观察服药前后空腹血糖值、空腹血糖下降百分率、空腹血糖有效率。餐后2 h血糖：观察服药前后食用100 g精粉馒头后2 h血糖值、餐后2 h血糖下降百分率、餐后2 h血糖有效率。糖化血红蛋白：观察服药前后糖化血红蛋白变化。血脂：观察服药前后血清总胆固醇、血清甘油三酯水平。

功效判定有效标准：①服药后空腹血糖恢复正常(≤5.6 mmol/L)，或空腹血糖下降幅度≥10%；②服药后餐后2 h血糖恢复正常(≤7.8 mmol/L)，或餐后2 h血糖下降幅度≥10%。

1.6 主要仪器

全自动生化分析仪：TBA-120FR(日本东芝)；生化试剂盒：肌酐检测试剂盒；H105(宁波美康)；全自动血球分析仪：XT-1800(日本sysmex)；尿液化学分析仪：ejer-600Ⅱ(吉林长春)；试剂：URS-HSG(吉林长春)；B超机：西门子s2000；X线透视机(日本岛津)；心电图机：MECG-200(广东荣创)。

1.7 数据处理和统计分析

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，组内对照采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验并进行方差齐性检验，有效率采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

1.8 结果判定标准

空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(或糖化血清蛋白)、血脂指标均无明显升高，且空腹血糖、餐后2 h血糖两项指标中一项指标呈阳性，对机体健康无影响，可判定霍山石斛口服液具有降血糖的功效。

2 结果与分析

本试验共纳入受试者116例，观察组和对照组各58例，试验结束后观察组有2人脱离试验，对照组有3人脱离试验，故两组有效例数分别为56例和55例。

2.1 服药前一般资料比较

服药前对所有受试者进行问询及检查，结果见表1。由表1可知，观察组和对照组在服药前的所有一般资料均无统计学差异(P>0.05)。

项目观察组对照组tP病例数(n)5655性别(男/女)32/2432/230.0120.912年龄(岁)53.39±8.7553.07±8.290.1980.844空腹血糖(mmol/L)8.05±1.198.12±0.82-0.3210.749餐后2h血糖(mmol/L)12.19±1.0512.21±1.06-0.1210.904糖化血红蛋白(%)7.76±1.037.83±0.83-0.3550.723临床症状总积分6.39±2.066.84±2.13-1.1150.267

2.2 服药期间合并用药情况

两组受试者合并用药情况分析表明，两组间均无统计学差异(P>0.05)。表1和表2的分析结果表明两组间具有可比性。

表2 两组合并降糖药情况 (n)

2.3 对人体安全性指标的影响

2.3.1 一般指标观察 服药前后对所有受试者进行问询及记录，结果表明，两组受试者服药前后的精神、睡眠、饮食和大小便等均无显著变化。

2.3.2 血常规指标 两组受试者服药前后均进行血常规指标检测，结果见表3。由表3可知，两组受试者在服药前后的白细胞数量、红细胞数量、血红蛋白量、血小板数量均无显著变化。

项目观察组对照组tP例数(n)5655白细胞(109/L)服药前6.56±1.596.82±1.55-0.8820.380服药后6.62±1.836.62±1.32-0.0130.990组内比较(t,P)-0.319,0.7511.106,0.274红细胞(1012/L)服药前4.48±0.314.43±0.300.8490.398服药后4.55±0.304.51±0.280.7340.464组内比较(t,P)-1.248,0.217-1.527,0.133血红蛋白(g/L)服药前138.55±11.24138.96±14.05-0.1700.865服药后137.23±10.07139.55±13.74-1.0130.313组内比较(t,P)0.650,0.518-0.264,0.793血小板(109/L)服药前203.46±41.00207.55±46.86-0.4890.626服药后201.00±50.70203.24±50.15-0.2340.816组内比较(t,P)0.390,0.6980.588,0.559

2.3.3 肝肾功能及血液生化指标 两组受试者服药前后均进行肝肾功能及血液生化指标检测，结果见表4。由表4可知，两组受试者在服药前后的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、白蛋白、总蛋白和异常尿糖均无显著变化。

2.3.4 血压、心率指标 两组受试者服药前后均进行血压、心率检测，结果见表5。表5结果表明两组受试者服药前后的血压、心率检测结果均无显著变化。

2.3.5 胸透、心电图、腹部B超及尿、大便常规检查 两组受试者服药前后均进行胸透、心电图、腹部B超及尿、大便常规检测，检测结果表明，两组受试者在服药前的胸透、心电图、腹部B超及服药前后尿、大便常规检测结果均未见明显异常。

2.3.6 不良反应 整个服药期间，对受试者是否有不良反应进行记录，记录结果表明所有受试者在服药期间未见不良反应或过敏反应等。

综上所述，通过对两组受试者服药前后安全性指标的检测和分析，整个服药期间，患者服用霍山石斛口服液和安慰剂均未出现不良反应或过敏反应，且所有受试者的血常规、肝肾功能等指标均未出现显著变化或异常现象，表明霍山石斛口服液服药安全性较高。

项目观察组对照组tP例数(n)5655谷丙转氨酶(U/L)服药前27.21±4.9326.89±5.750.3180.751服药后26.86±5.4827.36±5.48-0.4870.627组内比较(t,P)0.659,0.513-0.818,0.417谷草转氨酶(U/L)服药前26.54±4.3725.76±6.000.7760.439服药后25.80±4.2225.71±4.760.1110.912组内比较(t,P)1.052,0.2970.046,0.964尿素氮(mmol/L)服药前5.32±0.875.32±1.17-0.0200.984服药后5.29±0.555.36±0.59-0.5880.558组内比较(t,P)0.249,0.804-0.271,0.788肌酐(μmol/L)服药前71.43±14.9868.36±15.721.0520.295服药后72.89±15.6270.11±14.990.9580.340组内比较(t,P)-0.999,0.322-1.046,0.300白蛋白(g/L)服药前42.10±3.3742.74±3.23-1.0350.303服药后41.79±3.2042.57±3.16-1.2890.200组内比较(t,P)0.561,0.5770.364,0.718总蛋白(g/L)服药前70.10±4.1970.64±4.31-0.6760.501服药后71.13±4.2969.80±4.401.6060.111组内比较(t,P)-1.561,0.1241.103,0.275异常尿糖(例)服药前26240.0870.768服药后19251.5410.215

项目观察组对照组tP例数(n)5655心率(次/min)服药前74.34±7.6476.73±7.95-1.6130.110服药后74.38±7.3775.96±6.48-1.2050.231组内比较(t,P)-0.064,0.9491.421,0.161收缩压(mmHg)服药前122.95±9.94124.82±9.08-1.0350.303服药后123.48±10.13125.36±8.21-1.0740.285组内比较(t,P)-0.511,0.611-0.483,0.631舒张压(mmHg)服药前78.30±6.6377.55±5.600.6510.517服药后79.20±6.5977.73±5.251.2970.197组内比较(t,P)-0.904,0.370-0.202,0.840

2.4 对功效性指标的影响

2.4.1 血糖及糖化血红蛋白结果分析 空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白是评价糖尿病患者血糖控制情况的重要指标[12]，因此为了评价霍山石斛口服液对观察组的血糖控制及降血糖情况，检测了两组受试者服药前后的空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白指标，检测结果见表6。由表6可知，在服药前，观察组和对照组两组间的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白比较均无统计学差异(P>0.05)；服药后，观察组和对照组两组间的空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹血糖服药前后差值、餐后2 h血糖服药前后差值以及降低率比较均有统计学差异(P<0.05)，而糖化血红蛋白在服药前后和两组间均无统计学差异(P>0.05)；观察组在服药前后的空腹血糖、餐后2 h血糖组内比较均有显著下降(P<0.05)，而对照组空腹血糖、餐后2 h血糖组内比较均无统计学差异(P>0.05)。

项目观察组对照组tP病例数(n)5655空腹血糖(mmol/L)服药前8.05±1.198.12±0.82-0.3210.749服药后7.12±1.537.97±0.87-3.5840.001差值0.93±1.180.15±0.704.2420.000降低率11.51±14.261.57±8.594.4400.000组内比较(t,P)5.918,0.0001.573,0.122餐后2h血糖(mmol/L)服药前12.19±1.0512.21±1.06-0.1210.904服药后10.78±1.6612.22±1.53-4.7420.000差值1.40±1.31-0.01±1.295.7180.000降低率11.60±10.80-0.22±10.575.8280.000组内比较(t,P)8.045,0.000-0.039,0.969糖化血红蛋白(%)服药前7.76±1.037.83±0.83-0.3550.723服药后7.67±1.047.83±0.99-0.8640.389差值0.10±0.43-0.01±0.341.4050.163组内比较(t,P)1.671,0.100-0.159,0.874

2.4.2 各功效指标改善率比较 观察组和对照组各功效指标的改善率结果见表7。由表7可知，观察组空腹血糖改善有效24例、无效32例，有效率为42.86%；餐后2 h血糖改善有效28例、无效28例，有效率为50.00%；降低血糖总体有效43例、无效13例，有效率为76.79%，而对照组总体有效率仅为21.82%；观察组和对照组在空腹血糖、餐后2 h血糖和总体有效率组间比较，均有统计学差异(P<0.05)，表明观察组降低血糖的有效率情况显著优于对照组，即霍山石斛口服液具有明显降低血糖的作用。

表7 各功效指标改善率比较 (n)

2.4.3 临床症状总积分变化情况比较 两组服药前后临床症状总积分结果。见表8。服药前两组受试者临床症状总积分组间比较无统计学差异(P>0.05)；服药后，观察组和对照组的临床症状总积分及服药前后的差值，组间比较均有统计学差异(P<0.05)；观察组在服药前后临床症状总积分组内比较，均有统计学差异(P<0.05)，而对照组组内比较均无统计学差异(P>0.05)。

项目观察组对照组tP病例数(n)5655服药前6.39±2.066.84±2.13-1.1150.267服药后4.84±2.056.69±2.22-4.5660.000降低值1.55±0.970.15±1.226.7230.000组内比较(t,P)11.975,0.0000.882,0.382

2.4.4 临床症状改善率比较 对两组临床症状进行统计分析，结果见表9。由表9可知，观察组口渴多饮、多尿、倦怠乏力的改善情况，有效率分别为42.00%、50.00%、48.08%，与对照组比较，改善率均有统计学差异(P<0.05)；而多食易饥情况，组间比较无统计学差异。表明观察组口渴多饮、多尿、倦怠乏力的改善效果显著优于对照组，即霍山石斛口服液对糖尿病患者临床症状有较好的改善作用。

表9 临床症状改善率比较 (n)

2.4.5 血脂总胆固醇和甘油三酯结果分析 服药前后，对所有受试者的总胆固醇和甘油三酯进行检测，结果见表10。由表10可知，服药前后总胆固醇及甘油三酯在组内和组间比较，均无统计学差异。

项目观察组对照组tP病例数(n)5655总胆固醇(mmol/L)服药前4.79±0.514.78±0.460.0070.995服药后4.78±0.424.77±0.480.1210.904组内比较(t,P)0.026,0.9800.197,0.845甘油三酯(mmol/L)服药前1.25±0.331.23±0.290.3360.737服药后1.21±0.381.22±0.41-0.0500.960组内比较(t,P)0.715,0.4780.322,0.749

3 讨论

(1)所有受试者一般资料及合并用药情况均无统计学差异，表明整个试验结果具有可比性；安全性指标分析表明霍山石斛口服液不会引起不良反应或过敏反应，且不会引起受试者血常规、肝肾功能等指标的显著变化，即霍山石斛口服液服药安全。

(2)服药后两组间的空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹血糖服药前后差值，餐后2 h血糖服药前后差值以及降低率比较均有统计学差异；观察组在服药前后的空腹血糖、餐后2 h血糖均有显著下降，而对照组无明显下降；表明服用霍山石斛口服液可降低糖尿病患者空腹血糖和餐后2 h血糖水平，从而起到降血糖的作用。

(3)统计空腹血糖指标下降情况，观察组有效24例，有效率为42.86%；统计餐后2 h血糖指标下降情况，观察组有效28例，有效率为50.00%。观察组血糖降低总体有效43例，有效率为76.79%，而对照组总体有效率仅为21.82%，两组比较有统计学差异，表明服用霍山石斛口服液可有效降低血糖水平。

(4)观察组口渴多饮、多尿、倦怠乏力的改善率分别为42.00%、50.00%、48.08%，而对照组改善率分别为21.74%、22.92%、18.75%，表明服用霍山石斛口服液对糖尿病患者的口渴多饮、多尿、倦怠乏力等症状有改善作用。

综上所述，根据国食药监保化[2012]107号附件3辅助降血糖功能评价方法判定标准，可判定霍山石斛口服液的临床观察试验结果为阳性，即表明霍山石斛口服液具有降血糖的功效，且服药安全。

4 结语

糖尿病是由于胰岛B细胞分泌功能发生障碍，从而导致人体内碳水化合物等物质的代谢紊乱，进而对人体脏器造成慢性损伤及功能性障碍的慢性疾病[13]。研究发现自然界的植物多糖具有良好的降血糖效果，是一类天然的生物活性物质，具有低毒、副作用小的特点，目前已成为保健食品及医药界研究的热点[14]。多糖是霍山石斛的主要功效成分之一，研究表明霍山石斛多糖可通过修复胰岛B细胞、改善细胞形态、增加B细胞数量，达到刺激胰岛素分泌，有效调节血糖，缓解糖尿病症状的作用[15]。桑白皮也可通过促进肝脏葡萄糖代谢、保护胰岛B细胞来降低血糖和甘油三酯，同时增加肝糖原[9]。黄精多糖含量丰富，药理研究表明，黄精多糖通过降低胰岛素抵抗、增加胰岛素分泌、调节葡萄糖转运蛋白的表达和抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性发挥降糖作用，同时可延缓糖尿病并发症的发生和发展[16]。因此，霍山石斛口服液以霍山石斛为主料，辅以桑白皮和黄精，具有较好的降血糖作用。

霍山石斛的药食两用历史悠久，常作为煲汤、茶饮、粥的食材[17-18]。但霍山石斛生长较为缓慢，据了解，从育苗到采收通常需要5年时间，且产量较低，故种植成本非常高，直到近几年才开始逐步实现规模化种植，故市场认知度还不高。石斛目前只能作为药品或保健食品原料使用，经查询，以石斛为主要原料的药品批文有180个，包括石斛夜光丸、石斛明目丸、复方鲜石斛颗粒等产品，均为滋阴类产品；含石斛的保健食品共有118款，其中以霍山石斛为主要原料的仅有2款，故亟待加强围绕霍山石斛的深加工产品开发。目前安徽省卫健委已发布霍山石斛作为食品原料的征求意见，本研究可为以霍山石斛为主的降血糖或缓解糖尿病症状产品的开发提供科学依据，助推产业发展。