通痹颗粒治疗RA-ILD的疗效分析

肖铁铮 徐英

类风湿性关节炎(RA)是以关节的慢性、对称性、进行性炎症为主要表现，可发生于任何年龄[1]。除关节的侵蚀性炎症外，约50%的患者还可出现心、肺、胃肠道、血液、肾等关节外表现，甚至出现多器官、系统受累[2]。肺因含有丰富结缔组织及血液供应的特殊性，是RA常见的受累脏器之一。而肺部受累尤以肺间质病变(ILD)最为常见，类风湿关节炎相关肺间质病变(RA-ILD)起病隐匿，早期常无明显症状，晚期可出现肺间质纤维化甚至诱发呼吸衰竭，预后较差[3]。因此，早期、规范诊治是控制疾病发生发展，改善预后的根本[4]。目前，西医治疗RA-ILD主要应用糖皮质激素及环磷酰胺，虽然尚无循证医学证据支持且总体效果欠佳，并因其明显不良反应而在应用上受到很大限制，但目前仍是治疗RA-ILD的最重要药物[5]。中医药对于RA-ILD的治疗历史由来已久，近些年来，越来越多的研究证实，采用中西医结合的方案对于改善RA-ILD患者临床症状体征，进而提高患者的生活质量有一定作用[6，7]。相关研究亦证实，转化生长因子β1(TGF-β1)和人Ⅱ型肺泡细胞表面抗原(KL-6)与结缔组织病相关肺间质病变的发生发展密切相关[8]。本研究通过西药规范治疗的基础上联合使用通痹颗粒，并与单独使用西药规范治疗的RA-ILD患者进行对比，观察其临床疗效及对TGF-β1、KL-6的水平影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2016年5月至2019年2月风湿免疫科住院患者60例。所有患者符合ACR/EULAR修订2009年的RA分类标准[2]；RA-ILD的诊断参照2011年ATS/ERS/JRS/ALAT提出的IPF的临床诊断规范[9]，并排除既往有或合并哮喘、慢阻肺等肺部疾患或心、肝、肾功能不全及临床资料不全者。60例RA-ILD患者采用随机数字表法分为A组和B组，每组30例。A组中，男12例，女18例；年龄29～63岁，平均年龄(46.7±8.9)岁；病程5.5～15年，平均(8.5±3.5)年。B组中，男10例，女20例；年龄31～61岁，平均年龄(47.1±7.5)岁；病程6.1～13年，平均(9.3±4.1)年。2组患者在性别比、年龄、病程、关节情况、血清学及影像学等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 (1)B组：甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224，规格4 mg×24片)口服，20 mg/次，1次/d，起效后逐渐减量；联合使用环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022673，规格50 mg×120片)口服，100 mg/次，隔天1次。(2)A组在B组的基础上加用通痹颗粒(我院制剂科制备，药物组成：黄芪、当归、白芍、川芎、僵蚕、全蝎、乳香、没药、桂枝、黄柏、甘草等，6 g/袋)冲服，6 g/次，2次/d。对于所有患者，有急性炎症渗出时常规给予抗菌药物；有低氧血症者常规给以上氧。以3个月为1个疗程，2个疗程后观察治疗前后的疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 症状、体征变化：观察治疗前后的症状与体征，包括咳嗽、咳痰、胸闷、肺部Velcro啰音、关节压痛与肿胀数目、晨僵时间，并结合血清学指标行28处关节疾病活动度评分(DAS28)，治疗前后各评价1次。临床疗效评定规范参照《中药新药临床研究指导原则》[10]进行制定。临床控制：临床症状、体征消失。显效：临床症状、体征显著减轻，但尚没有恢复到之前程度。有效：临床症状、体征有减轻，但程度不如显效者。无效：临床症状、体征在治疗前后无明显改变。

1.3.2 血清学检查：包括血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、TGF-β1及KL-6。TGF-β1及KL-6采取酶联免疫吸附法，所有指标治疗前后各检测1次。

1.3.3 肺功能检查：采取德国耶格公司生产的master screen肺功能检测仪行常规检查，测定指标包括：肺总量(TCL)、用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气量(FEV1)和最大分钟通气量(MVV)，治疗前后各检测1次。

1.3.4 放射学检查：所有患者均行肺脏高分辨率CT(HRCT)检查，CT机为美国GE公司生产的Light Speed 64排128层高档螺旋CT。患者仰卧位，从肺尖到肺底先行10 mm层厚的常规CT平扫，确定扫描位置及扫描范围后，再行以层厚1 mm、间隔10 mm、120 kV、160 mA的标准进行高分辨CT扫描，并以512×512矩阵高分辨率重建图像，治疗前后各检测1次。RA-ILD的放射学表现包括小叶间隔增厚、磨玻璃密度影、胸膜下弧线影、小结节影、蜂窝囊状腔等。参照相关学者提出的ILD肺HRCT积分标准[11]，对所有患者进行评分。没有异常改变为0分，累计范围1%～25%为1分，累计范围26%～50%为2分，累计范围51%～75%为3分，累计范围76%～100%为4分。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗后2组患者症状、体征均有改善，A组的总有效率为83.3%，优于B组的73.3%(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后2组临床疗效观察 n=30，例

注：与B组比较，*P<0.05

2.2 2组肺功能及肺部HRCT积分变化比较 治疗后2组TCL、FVC、FEV1、MVV及肺部HRCT积分均较治疗前有不同程度改善(P﹤0.01)。与B组比较，A组治疗后TCL、FVC、HRCT积分差异有统计学意义(P<0.05)，FEV1%、MVV比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 2组炎症指标变化比较 治疗后2组患者ESR、CRP和DSA28均较治疗前明显改善(P<0.01)，A组的好转情况优于B组(P﹤0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后肺功能及肺部HRCT积分变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与B组比较，#P<0.05

表3 治疗前后2组炎症指标的变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与B组比较，#P<0.05

2.4 血清TGF-β1、KL-6表达变化比较 治疗后2组血清TGF-β1、KL-6均较治疗前明显改善(P﹤0.01)，A组的改善情况优于B组(P﹤0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清TGF-β1、KL-6表达变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与B组比较，#P<0.05

2.5 不良反应 临床观察中发觉A组有2例、B组有1例出现上腹部不适，未作处理，第2天自行消失。治疗前后2组患者血常规、大小便常规、肝肾功能及心电图等无明显异常改变。

3 讨论

类风湿关节炎是一种复杂且缠绵难愈的自身免疫性疾病，综合诊治仍是目前的首选方法。RA-ILD为类风湿关节炎肺部受累最常见的表现形式，预后较差，确诊后中位生存时间仅为3年[12]。因而，早期诊疗对于改善患者的预后尤为重要。RA-ILD的发病机制尚不明确，可能与免疫系统紊乱造成肺泡上皮和血管内皮基底膜损伤，大量成纤维细胞异常聚集，细胞外基质成分沉积等，导致肺泡结构破坏，血管内膜单位功能丧失有关，最终引起肺组织功能丧失并发生纤维化[13]。TGF-β1是迄今为止所发现的最强的细胞外基质沉淀促进剂，在肺间质病变过程中起着十分重要的作用[14]。TGF-β1能够趋化成纤维细胞，同时在成纤维细胞增殖和上皮细胞分化中起主要作用，并且参与血管内皮细胞生长和管腔形成，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等细胞外基质渗出，还可通过减少蛋白酶及趋化因子的分泌提升蛋白酶抑制物水平，促进血管组织生成和整合素受体表达，从而参与肺间质病变的进程[15]。KL-6是一种黏液素样糖蛋白，在Ⅱ型肺泡和支气管上皮内呈高表达状态，能够促进成纤维细胞增殖和迁徙，诱导肺间质病变的发生发展[16]。KL-6还可加重肺泡细胞损伤及破坏，影响其再生及修复，具有很强的促纤维病变作用，KL-6血清水平与结缔组织病及肺损伤严重程度明显正相关[17]。

西医对于RA-ILD的治疗仍停留在免疫抑制方面，激素联合环磷酰胺依旧是目前的最常用方案，虽然可在一定水平上延缓病情的进展，但连续使用副作用较大，且可因加重感染等风险而诱发死亡[18]。祖国传统医学认为RA-ILD多由痹症日久，肺气损伤，外邪侵袭所引起，大致可归属于中医的“肺痹”“肺痿”等范围。“肺痹”即为肺络被邪气痹阻之意，《素问·痹论》曰：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”指出肺痹的病因是因为皮痹未愈，肺本虚弱，兼再次感受外邪侵袭，内外合邪于肺，是对RA-ILD病因的最早论述[19]。“肺痿”即是肺叶失其濡润，而萎弱不用之意，始见于《金匮要略》，“热在上焦，因咳为肺萎……为肺萎之病”。素体正气不足兼外感六淫之邪，正邪交争而脏腑益伤，血行不畅而为痰瘀，痰瘀痹阻肺络，发为肺痹，并贯穿于自始至终[20]。“肺痹”和“肺痿”分别是对RA-ILD不同病理阶段的高度概括。初期以“肺痹”为主，偏于邪实；晚期以“肺痿”为主，偏于本虚。二者在一定条件下可互相转化。

我们根据前期研究及临床观察，提出了RA-ILD 的“虚”“瘀”“痰”论治，并据此确立了“益气养血，化痰逐瘀”的药物通痹颗粒[21]。药物组成：黄芪、当归、白芍、川芎、僵蚕、全蝎、乳香、没药、桂枝、黄柏、甘草等。方中重用黄芪为君，补肺健脾，益气行血。当归味重而气轻，养血活血，健脾利湿；白芍养血敛阴，补而不腻；二者共为臣药。川芎行气活血，和血而不滞血；全蝎、僵蚕治风化痰，散结通经；乳香、没药通气活血，不至耗伤气血；桂枝温通经脉，使痰瘀易散；黄柏清肺润燥；以上皆为佐药。甘草为使，调和诸药。凡RA具有气血亏虚、痰瘀互结者均可用之。实验研究证实，通痹颗粒可通过对B细胞的抑制实现对体液免疫的抑制，可缓解佐剂性关节炎大鼠的关节肿胀度、关节炎指数评分，并且对下丘脑CRH、血浆ACTH水平及血清IL-1、TNF-α有一定的调节作用[22]。临床研究证实，通痹颗粒可以显著降低RA患者血清VEGF及IL-6水平，并可降低CD4、CD4/CD3及免疫球蛋白，升高CD8、补体C3的水平，提示通痹颗粒有抑制体液免疫、调节细胞免疫及补体系统、清除免疫复合物的功能[23]。

本研究结果提示在西医规范治疗的基础上，联合使用通痹颗粒可以有效缓解患者的症状、体征，改善炎症活动度及提高肺部通气功能，并能显著下调TGF-β1、KL-6等纤维调节因子水平，从而提高患者的生存质量。