芪参益气滴丸对慢性肺源性心脏病患者细胞因子的影响

杨昆 郭新宁 孙磊 董莉 杨秀娜

肺心病又称慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)，主要是由肺部胸廓、支气管-肺组织或肺血管病变引起的肺动脉高压以及右心室肥大，常伴右心衰竭的心脏病。临床治疗难度较大，易出现急性发作，其致死率及致残率均较高，男女发病无明显差异[1,2]。目前主要依靠西医治疗，方法虽较多,但效果尚不理想，患者易反复发作。随着病情进展，易伴发多种并发症，严重影响生活质量，并造成沉重的经济负担。慢性肺源性心脏病属中医“喘证”、“痰饮”、“肺胀”、“水肿”等范畴，在于机体正气不足，抵抗能力低下，邪气侵袭人体，肺先受之，肺气宣降失司，发为喘咳。机体反复感受邪气，则肺伤气虚，痰饮留滞，日久正气必衰，从而累及心、脾、肾诸脏。中医认为“肺伤日久必及于心。心肺同居上焦，心主血脉，肺主气，朝百脉，辅心而主血脉，肺病血瘀，必损心气”。治疗以采取益肺脾肾、活血化瘀、兼祛余邪的原则[3]。本研究在西医药物治疗的基础上，加用芪参益气滴丸，相关研究显示：芪参益气滴丸具有抗血小板聚集，增强心功能，抗炎及免疫调节，改善微循环等作用[4]。本研究旨在对肺心病患者在常规治疗基础上，加用芪参益气滴丸治疗后，患者病情的变化及机体分泌免疫因子浓度的变化，观察其能否改善内环境，使有害的免疫因子浓度降低，从而探索肺心病的中医治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月至2018年10月我院入院治疗的CPHD患者164例。其中男84例，女80例；年龄61～83岁，平均(70.92±6.37)岁。患者均为慢性患者，既往有CPHD病史，病程均>5年，每年住院>2次，入院时有双下肢水肿，夜间不能平卧。入院患者按照数字法分为治疗组与对照组，每组82例。对照组男42例，女40例；年龄61～82岁，平均(67.92±6.17)岁；病程7～20年，平均(14.12±4.57)年；治疗组男42例，女40例；年龄62～85岁，平均(72.02±7.37)岁；病程8～21年，平均(14.58±5.12)年。2组患者性别比、年龄、体重等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经本院医学伦理委员会审核批准，入组患者均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：患者均符合呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中肺心病的诊断标准[5]。应用慢性阻塞性肺病评估测试(COPD Assessment Test,CAT)量表[6]，对患者的临床症状进行评估CAT≥20分。

1.2.2 排除标准：①急性心脑血管疾病、重症感染、肝肾衰竭不全、免疫系统疾病及其他心脏病；②对本药物过敏患者。

1.3 治疗方法 对照组给予常规对慢性肺源性心脏病病因治疗:(1)抗感染，例如注射用哌拉西林舒巴坦钠(2.5 g/支，山东瑞阳制药有限公司)，5.0 g静脉滴注Q12 h，用药5 d、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液(0.3 g/瓶，浙江医药股份有限公司新昌药厂)，0.3 g静脉滴注1次/d 5d；(2)解痉平喘，例如注射用多索茶碱(0.2 g/支，瑞阳制药有限公司)，0.4 g静脉滴注1次/d,用药5 d；(3)祛痰，例如注射用氨溴索(15 mg/支，扬子江药业集团有限公司)，90 mg静脉滴注1次/d,用药5 d；(4)小剂量利尿，呋塞米(20 mg/支，天津金耀药业有限公司)，20 mg静静滴注1次/d,用药5 d或氢氯噻嗪(25 mg/片，山西云鹏制药有限公司)，25 mg 口服 1次/d联合螺内酯(20 mg/片，上海衡山药业有限公司)，20 mg口服1次/d,用药5 d；(5)静脉应用糖皮质激素，甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg/支，Pfizer Manufacturing Belgium NV，注册证号H20080284)40 mg 静脉滴注,1次/d,用药5 d；(6)持续鼻导管低流量吸氧2～3 L/min；治疗组在此基础上加用芪参益气滴丸(0.5 g/袋,天士力制药集团股份有限公司)，口服，0.5 g/次，3次/d，28 d为1个疗程。

1.4 指标观察 治疗前后观察2组患者6 min步行距离(6-MWT)。用彩色多普勒超声测定左心室射血分数(LVEF)。在治疗前，治疗28 d后，分别空腹抽取静脉血5 ml，分离血清，双抗体夹心ELISA法测定血清中IL-4、IL-6、IL-12、IFN-γ的含量，试剂盒购自博海生物科技工程有限公司，严格按照说明书流程，测得结果OD450值，根据标准曲线换算为浓度，即每毫升血清中的含量(ng/L)。用 Cardiac Reader 自动检测分析仪测定NT-proBNP浓度。

1.5 疗效判定 观察2组患者治疗前后的临床症状，研判治疗效果。显效：CAT降低≥10分；有效：CAT降低≥2分；无效：CAT分值无降低或上升。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗前后心功能比较 治疗前，治疗组与对照组患者NT-proBNP、6-MWT、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者NT-proBNP浓度水平在治疗组和对照组均降低。治疗组患者治疗后6-MWT升高，LVEF升高，对照组患者治疗后与治疗前相比6-MWT、LVEF也升高，组间比较有统计学意义(P<0.05)；并且治疗组较对照组改变更加显著(P<0.05)。见表1。

2.2 IL-4、IL-6含量变化 治疗前，治疗组与对照组患者IL-4、IL-6含量比较无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者治疗后与治疗前相比IL-4、IL-6含量降低，对照组患者治疗后与治疗前相比IL-4、IL-6含量也降低，治疗组较对照组降低更明显，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后心功能比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

表2 2组治疗前后血清中IL-4、IL-6含量比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

2.3 IFN-γ、IL-12含量变化 治疗前，2组患者IFN-γ、IL-12含量比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组患者与治疗前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，对照组患者与治疗前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，治疗组较对照组升高显著，组间比较有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清中IFN-γ、IL-12含量比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

2.4 NT-proBNP与IFN-γ/IL-4比值的相关性 Pearson相关分析显示：治疗前，慢性肺源性心脏病患者NT-proBNP与血清IFN-γ/IL-4比值呈负相关关系(r=-0.892,P=0.001)。即慢性肺源性心脏病患者心衰越重，NT-proBNP越高，二者比值越小。

3 讨论

CPHD多发生于中老年人，发病率较高。多表现为反复的喘憋、间断咳嗽、咳痰、活动后可有气促、心悸、乏力和运动耐量的下降，常伴有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿。患者常因不能长期规律用药，导致病情反复发作。且有部分患者长期患病，反复住院治疗，长期应用药物，对治疗失去信心。此病的初始环节是慢性阻塞性肺部疾病患者肺部慢性炎症，导致局部炎症细胞聚集，炎症细胞释放多种炎性因子一起参与气道壁、肺泡壁的结构破坏和重构[7]。形成的机制涉及体液因素、组织因素、神经因素等多方面的相互作用。近年来有关细胞因子和炎性介质在慢性肺源性心脏病急性发作中的作用逐渐引起了临床重视[8]。

辅助性T细胞(helper T cell，Th)分泌的炎性因子能极大促进慢性肺心病患者气道局部炎症的发生发展，其水平变化可能是导致患者病情反复发作的重要参与因素[9]。Thl以分泌 IL-12、 IFN-γ为主，IL-12是Th1细胞免疫应答中的主要因素，可诱导T细胞向Th1细胞方向转化，可有效地促进Th1类细胞因子如IFN_γ的产生，另一方面又可抑制Th2类因子如IL-4、IL-6的产生，从而抑制Th2型应答反应。IFN_γ主要参与免疫调节，活化细胞的免疫应答，其在血液中表达增加，使Th2细胞因子产生受到抑制，使气道反应性明显减低，同时由于细胞介导免疫的建立，气道的炎症反应、气道壁、肺泡壁破坏得到控制。Thl主要介导细胞免疫应答，在抗感染、排斥反应和自身免疫疾病的诱导过程中起重要作用,Th2主要分泌IL-4 、IL-6为主，IL-4可以提高血液中IgE水平，使气道的反应性增加，炎症介质增多，从而加速患者病情的发展，IL-6参与炎症反应和发热反应，使患者病情加重，病程延长，同时血液中持续的高浓度IL-6产生会破坏细胞因子介导而引起心肌细胞损伤。Th2主要介导体液免疫应答，辅助抗体产生，在过敏反应中起主导作用。二者能互相调节、相互拮抗。维持着正常机体内Thl/Th2细胞因子的动态平衡。若二者失衡，将导致细胞因子网络的紊乱，影响细胞免疫和体液免疫的功能，导致感染性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病[10,11]。本研究中芪参益气滴丸可影响免疫细胞亚群的动态平衡，能明显上调血清中IFN-γ、IL-12含量，下调IL-4、IL-6含量。因此，对Thl/TH2细胞应答平衡具有一定的调节作用，能明显增强细胞免疫应答，改善病人的免疫功能。

NT-proBNP由心室心肌细胞分泌的内源性多肽类激素，其分泌有赖于心室容积扩张和压力负荷的增加，具有舒张血管和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用，心功能的紊乱下降，可导致体内血液中NT-proBNP浓度增加，是客观评价心力衰竭治疗效果和判断患者预后的重要客观指标[12]。给予芪参益气滴丸治疗后，明显降低CPHD患者血浆NT-proBNP水平，提高6-MWT、LVEF，明显改善心功能，并且应用过程中未见任何毒副作用。

CPHD归于中医“胸痹”、“心悸”、“肺胀”等范畴，气虚血瘀贯穿整个过程。急性发作期以痰热壅肺、血瘀气滞、肺失宣降为患。中医医学认为“肺伤日久必及于心”。心气虚不足以推动血液运行，从而导致心血瘀阻而引起紫绀、憋喘、心悸、胸闷、舌暗等。脾主运化，脾失健运，水谷不化，引起痰湿内生，上涌犯肺，表现为咯痰量多。肾主水，肾虚无以制水，水气凌心，则加剧心悸、气短、喘憋等。又肾主纳气。肺主呼吸，肺气应下行归肾，肾气又有摄纳肺气的作用，若肾气虚不能摄纳肺气，则发为虚喘。因此，慢性肺源性心脏病的发生，在于肺、心、脾、肾四脏功能失调[13,14]。 辨证论治，急治其标，缓治其本。中医治疗多以益气温阳、通脉、活血化瘀为主[15]。芪参益气滴丸为益气活血的代表制剂，主要有黄芪、丹参、三七、降香为有效成分。其中黄芪扶正固本、补气升阳、祛瘀不伤正，为君药；丹参及三七活血祛瘀通络，为臣药；降香温通行滞，为佐药[16]。现代药理研究，黄芪具有抗氧化、免疫调节的作用；丹参有抗炎、保护血管内皮功能[17]。芪参益气滴丸通过提高细胞免疫功能，抑制变态反应，抗自由基、抗血小板聚集，改善血液流变学，降低血粘度，改善肺微循环等作用。

本研究在西医治疗CPHD的基础上，加用治疗气虚血瘀代表中药制剂芪参益气滴丸，在患者急性加重期缓解后，停用西医药物治疗，仍服用芪参益气滴丸0.5 g，口服，检测患者体内的细胞炎性因子、心功能、6-MWT、LVEF，都有明显改善，使患者的生活质量较前得到明显提高。以前的相关研究中，多以长期规律吸入制剂来治疗CPHD，如沙美特罗替卡松粉吸入剂或布地奈德福莫特罗吸入剂，其长期应用能达到降低体内炎性介质的效果，同时可以减少患者住院次数，改善患者生活质量[17,18]。但它们都或多或少含糖皮质激素，可能会导致患者免疫力下降，口腔真菌感染等。上述二种药物，吸入时操作比较繁琐，尤其CPHD老年人多发，在应用时，需医护人员反复示范操作，加重医护人员工作量。而本研究在患者长期口服中药制剂芪参益气滴丸后，患者未有一例中途退出，也未出现重大不良反应，且我国患者接受中医中药程度较高，能够且易于接受长期口服中药制剂，同时现在中药材经过提纯工艺，制成剂型后，纯度较高，易于服用，减轻患者负担，更容易使患者接受。芪参益气滴丸较上述两种吸入剂，价格便宜，服用方便，毒副作用较低，不用医护人员示范讲解，患者长期服用后，也能达到良好的效果。

近年来，随着国家振兴和保护中医中药战略进行，中药制剂治疗CPHD的研究逐渐增多，本研究中芪参益气滴丸和中药丹红注射液同为中药制剂，在治疗CPHD研究中出现频率较高，其组方中均含有丹参，丹参具扩张毛细血管、改善微血管循环，减低肺动脉血管压力及抑制血小板向血管内皮聚集作用。同时丹参还有抗炎抗氧化作用[19]。研究中上述两种中药制剂在治疗CPHD患者时，都达到了良好的治疗效果，患者机体内检测到的炎性指标都有明显改善，但丹红注射液为静脉注射，只能应用于患者急性发作期的治疗，不能长期应用，只能起到急治其标的作用，而芪参益气滴丸为口服制剂，可以长期应用，达到缓治其本的目的。然而目前的研究都是在西药基础治疗之上，加用中药治疗，遂有对照组比较，有时检测结果可能不太理想，下一步可以单独应用中药制剂之间进行比较。

芪参益气滴丸对CPHD的治疗途径、作用靶点比较复杂。治疗可能是通过多个层面影响机体免疫系统，发挥治疗作用。患者病情缓解后，血清细胞因子浓度显著改善，表明治疗是有效的。总之，它能改善CPHD患者的生活质量，具有广阔的临床应用前景。