孕早、中期唐氏筛查血清标志物与新生儿出生体重的相关性研究

米冬青 宋歌 米梅艳 张晶 孙东兰 张静

新生儿出生体重是衡量新生儿生长发育状况的敏感指标之一，它也在一定程度上能够反映出一个国家或地区的妇幼保健水平。胎儿在母体内的生长发育收到很多因素的作用，比如种族、遗传因素、孕妇本身状况等都会对胎儿发育产生关键作用[1]。出生体重过低可能会影响新生儿的健康状况。血清学唐氏筛查是通过检测血清标志物的含量，同时结合孕妇孕周、体重等信息来判断胎儿是否出现染色体异常。有报道指出唐氏综合征筛查的生化指标可能与妊娠结局有关[2]。本研究通过分析孕早期和孕中期唐氏筛查血清学指标在低出生体重组和正常体重儿组中的水平差异，对孕早期、孕中期唐氏筛查血清标志物与新生儿出生体重的相关性进行研究，为避免低出生体重儿出生提供更为早期和多样的预测低出生体重的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月在石家庄市第四医院产检且分娩足月单活胎新生儿的孕妇为研究对象，选择标准需满足以下条件：(1)孕11～13+6周在我院进行孕早期唐氏筛查；(2)孕15～20+6周在我院进行孕中期唐氏筛查；(3)孕妇无糖尿病合并妊娠；(4)单胎妊娠；(5)足月分娩活胎。

1.2 方法

1.2.1 研究指标：孕妇于孕早期(11～13+6周)和孕中期(15～20+6周)空腹抽血3～5 ml，静置30 min后，4 000 r/min离心10 min后获取血清，采用美国PerkinElmer Wallac 1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪检测孕早期血清中妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、人绒毛膜促性腺激素(Free hCGβ)以及孕中期血清中甲胎蛋白(AFP)、Free hCGβ、游离雌三醇(uE3)的水平。检测试剂盒均由美国PerkinElmer公司生产。为了消除孕周及实验室间系统误差对筛查指标的影响，我们借助LifeCycle软件将浓度值转化为同孕周的中位数倍数值(multiple of median，MoM)。实验室检测结果均通过室内质控和卫生部临床检验中心室间质评。统计收集实验中孕早期PAPP-A、 Free hCGβ MoM值和孕中期AFP、Free hCGβ、uE3 MoM值，并从检测申请单上收集孕妇的预产年龄、孕早期体重指数(BMI)、糖尿病家族史、不良孕产史、吸烟史等各项基本资料。通过查询病历、电话随访等方式统计记录新生儿体重、性别、分娩方式等基本信息。

1.2.2 研究对象分组：根据新生儿出生体重对孕妇信息进行分组，新生儿体重<2 500 g的孕妇纳入低出生体重组，新生儿体重2 500～4 000 g的孕妇纳入正常体重儿组。最终我们选择了166例低出生体重组和1 247例正常体重儿组。

2 结果

2.1 低出生体重组和正常体重儿组孕妇的一般资料比较 在低出生体重组和正常体重儿组中，剖宫产的比例分别为18.1%和28.9%，差异有统计学意义(P<0.05)；在低出生体重组和正常体重儿组中，孕妇的分娩年龄、NT值、不良孕产史、吸烟史、糖尿病史、新生儿性别比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 低出生体重组和正常体重儿组孕妇的一般资料比较

2.2 低出生体重组和正常体重儿组孕妇不同血清标志物MoM值的比较 低出生体重组和正常体重儿组孕妇孕早期PAPP-A MoM值分别为1.12±0.54和1.34±0.65，差异有统计学意义(P<0.05)；孕中期uE3 MoM值分别为0.92±0.33和1.20±0.28，差异有统计学意义(P<0.05)；孕早期Free hCGβ MoM值分别为1.29±0.96和1.25±0.75，差异无统计学意义(P>0.05)；孕中期AFP MoM值分别为0.96±0.32和0.98±0.31，差异无统计学意义(P>0.05)；孕中期Free hCGβ MoM值分别为1.12±0.86和1.14±0.77，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 Logistic多因素分析结果 将孕妇是否分娩低出生体重儿作为因变量，将单因素分析有统计学意义的指标孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值作为自变量,纳入方程进行Logistic多因素分析。结果显示，孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值都是分娩低出生体重儿的相关因素。其中孕早期PAPP-A MoM值和低出生体重儿的发生呈负相关，相关系数β是-0.43，OR值为0.651(95%CI=0.467～0.905)；孕中期uE3 MoM值和低出生体重儿的发生也呈负相关，相关系数β是-4.406，OR值为0.012(95%=0.005～0.028)。见表3。

表2 低出生体重组和正常体重儿组孕妇的不同血清标志物水平比较

表3 低出生体重儿发生的多因素Logistic回归分析结果

2.4 ROC曲线分析结果 对孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值预测低出生体重的发生进行ROC曲线分析，结果显示孕早期PAPP-A MoM值预测低出生体重儿发生的ROC曲线下面积为0.603，95%CI为0.64～0.734；孕中期uE3 MoM值预测低出生体重儿发生的ROC曲线下面积为0.772，95%CI为0.615～0.712。见表4，图1。

表4 孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值预测低出生体重儿的ROC结果

图1 孕早期BMI预测GDM的曲线下面积

3 讨论

新生儿体重是能够反映妊娠结局好坏的重要因素，也能够衡量新生儿出生时的生长发育和健康状况。出生体重过高或者过低可能会对孕妇和新生儿本身产生不良的影响。有国外学者指出新生儿的出生体重与其成年后的健康状况有一定的相关性[3]。尤其是低出生体重儿，它是影响新生儿健康发育和并发症发生的危险因素[4]。影响新生儿出生体重的相关因素有很多，包括产科因素，经济社会因素，心理行为因素，基因遗传因素，胎儿因素等[5]。因此在临床检查诊疗过程中，如果能通过分析新生儿体重的相关因素，及早预测低出生体重儿的发生风险，不仅对孕妇的妊娠结局有益，而且对于新生儿生存质量和国家优生优育也有着比较深远的意义。

唐氏筛查是唐氏综合征产前筛查的简称，又被称做血清学产前筛查，唐氏筛查一般分为两个阶段：孕早期唐氏筛查(11～13+6周)和孕中期唐氏筛查(15～20+6周)。通过抽取孕妇静脉血，分别检测早孕期血清中Free hCGβ、PAPP-A和中孕期血清中AFP、血清中Free hCGβ、uE3水平，再结合孕妇的年龄、体重、孕周等各种信息综合分析，能发现怀有某些先天性缺陷胎儿的孕妇。上述血清学标志物的合成与胎盘组织和胎儿相关，因此我们认为这些标志物含量的变化除了能反映胎儿是否患有唐氏综合征外，在一定程度上能够反映胎盘和胎儿状况。胎盘状况对于胎儿宫内营养发育非常重要，因此唐氏筛查血清标志物的含量可能也能够反映胎儿发育状况。

uE3是由胎儿-胎盘单位合成，主要合成于妊娠10周以后。随着孕周增大，uE3的含量也是逐渐增加，持续至分娩前降低[6]。uE3的前体物质是硫酸脱氢表雄酮，它从肝脏到胎盘后在酶的作用下生成雌三醇，后者被母体肠道细菌分解为游离雌三醇。母体中雌三醇循环半衰期也较短，胎盘合成的雌三醇的变化可以从uE3的浓度反映出来，胎盘功能异常可能会引起胎盘血管内皮细胞的损伤，进而引起胎盘缺氧后的滋养细胞凋亡，导致uE3含量降低[7]，因此通过uE3水平也能够反映出胎盘功能状况，进而了解胎儿发育状况。我们的研究结果显示，孕中期uE3的水平是分娩低出生体重儿的相关因素，孕中期uE3 MoM值与低出生体重儿的发生呈负相关，相关系数β是-4.406，OR值为0.012(95%=0.005～0.028)。uE3含量降低的时候，可能提示胎盘功能降低或者胎儿发育异常，胎儿出现低出生体重的可能性则会大大增加[8]。因此这个时候我们必须及早对孕妇和胎儿进行详细的检查以便及时给予相应干预治疗。除此之外，uE3水平的降低与很多妊娠结局有一定的相关性。陈小兰等[9]研究结果发现uE3对胎儿生长受限有一定的预测价值，鲁晓燕等[10]的结果也显示uE3水平的降低与胎儿生长发育不良有很大的相关性。郭方方[11]的研究结果指出uE3水平的降低对于胎膜早破、早产、妊娠期高血压等妊娠结局有很强的预测价值。

PAPP-A是妊娠期由胎盘绒毛膜外细胞滋养层的细胞产生的一种蛋白，它于孕5周左右开始就能被检测出来，其水平随着孕周的增加而增高。目前临床上应用更为广泛的是PAPP-A和hCG联合检测用于早孕期胎儿21三体综合征和18三体综合征的筛查。PAPP-A对受精卵着床、妊娠的维持、胎盘生长等有比较重要的作用，因此整个孕期PAPP-A在孕妇体内都会维持在一个高浓度水平。我们的研究结果显示，孕早期PAPP-A水平是低出生体重发生的影响因素，孕早期PAPP-A MoM值与低出生体重的发生呈负相关，相关系数β是-1.264，OR值为0.283(95%CI=0.187～0.427)，孕早期PAPP-A水平的降低可能会提示低出生体重的风险较高。在孕早期PAPP-A的浓度上升趋势比hCG更加明显，并且浓度水平在整个孕期都比较高，有些研究指出它可以用作早孕诊断和妊娠期评估胎儿状况的指标[12]，其水平高低对于检测胎盘功能和胎儿宫内法与具有一定的价值。童爱飞等[13]的研究结果指出，PAPP-A水平的降低会增加流产、异位妊娠、胎盘早剥等风险，这和严淼[14]的研究结果相一致。马姣荣等[15]指出血清PAPP-A水平对预测诊断妊娠期高血压的发生有参考价值。

AFP主要是由胎儿合成的一种球蛋白，孕早期主要由卵黄囊合成，孕晚期则是由胎儿的肝脏组织大量合成，经胎盘进入孕妇血中。当孕妇或胎儿发育出现异常改变时，AFP的含量可能也会有所变动，很多研究结果提示孕妇AFP的含量可用于评估母胎屏障完整通透性，AFP水平的增加会预测不良妊娠结局，比如胎儿畸形、早产儿、胎盘早剥等[16,17]。HCG是一种糖皮质激素，是由人体滋养细胞分泌。它能够促进雌激素和孕激素的形成，对于维持孕妇妊娠有着重要作用。妊娠第2周HCG的开始分泌，随着孕周增加含量也是逐渐增加，孕10周左右含量达到最高。目前临床上将AFP和HCG联合检测更多的适用于胎儿是否患有21三体综合征、18三体综合征、神经管畸形等结构异常和染色体异常。很多研究结果提示HCG含量增高和早产儿、GDM、胎死宫内等不良妊娠结局有很大的相关性[18]。我们的研究结果显示AFP和HCG含量在低出生体重组和正常体重儿组的无差异，二者可能对于低出生体重的预测价值有限。但我们不能否认AFP和HCG对于妊娠结局的影响很大。

综上所述，孕中期uE3和孕早期PAPP-A含量的变化，尤其是uE3水平的降低，和新生儿体重的关系是比较密切的。uE3和PAPP-A的水平对于低出生体重有一定的预测价值。当孕妇在妊娠期出现PAPP-A和uE3的含量降低时，临床医生应该引起足够的重视，对孕妇和胎儿状况严格评估，确保母婴安全。