丁苯酞联合双抗血小板治疗对急性分水岭脑梗死近期神经功能、日常生活能力的影响

于兰兰 刘飞 赵素芹 王忠艳 靳延华

急性分水岭脑梗死(acute cerebral walershecl infarction,ACWI)为临床中较为常见的一种脑梗死类型，发病机制比较复杂，目前尚未完全明确，多数学者认为微栓塞及脑组织低灌注在ACWI发生及发展中起到了重要作用[1,2]。ACWI患者病变区域栓子清除率及灌注量均较低，造成脑组织缺血，进而诱发脑梗死形成，从而导致患者出现范围及程度不同的神经功能缺损，部分患者可能会出现致残或者致死，严重影响患者身心健康。阿司匹林为治疗ACWI的常用药物[3]，但部分患者疗效不满意，因而寻找更加有效或者联合用药等成为临床研究的热点。由于不同抗血小板治疗药物作用机制并不完全不同，因而不同抗血小板治疗联用在临床中得到了广泛应用，其中应用较多的为氯吡格雷+阿司匹林[4]。丁苯酞属于抗脑缺血药物的一种，能够有效减少脑细胞死亡，提高脑梗死患者的临床疗效[5]。本研究通过回顾收治的ACWI患者的资料，对丁苯酞联合双抗血小板治疗的效果进行对照分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采取回顾性研究的方法，收集我院2014年1月至2016年12月收治的ACWI患者92例，入院后经MRI、颅脑CT或者CT血管造影检查确诊，均符合《各类脑血管疾病诊断要点》中的诊断标准[6]。92例患者中，年龄53～76岁，平均年龄(65.04±5.98)岁；男54例，女38例；高血压56例，糖尿病22例，高血脂17例，吸烟史38例，冠心病11例；梗死类型：皮质型37例，皮质下型44例，混合型11例；平均发病至就诊时间(21.37±0.94)h。92例ACWI患者按照不同治疗方案分为3组：A组27例、B组31例和C组34例。3组患者年龄、性别比、梗死类型分布、发病至就诊时间、收缩压、舒张压以及高血压、糖尿病比例等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄18～80岁；②发病至入院时间均在48 h以内者；③均为初发者；④无智力、精神或语言障碍者；⑤病例资料均齐全者。

1.2.2 排除标准：①颅脑CT等检查可见蛛网膜下腔出血、脑室出血、颅内血肿、硬膜外血肿以及出血性卒中等颅内出血性疾病者；②对本研究用药过敏者；③伴有出血性倾向疾病者；④严重心肝肾功能障碍者；⑤凝血功能异常者；⑥均完成治疗者。

1.3 方法 3组患者入院后均完善相关检查，控制血糖、血脂及血压水平，并给予防治脑组织感染、营养神经细胞以及改善脑组织微循环、保持动脉粥样斑块稳定、维持水电解质平衡等常规治疗。在常规治疗的基础上，A组给予阿司匹林片(太原市卫星制药有限公司)口服，50 mg/次，2次/d。B组给予阿司匹林+氯吡格雷治疗，阿司匹林用法及用量同A组，氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司)口服，75 mg/次，1次/d。C组给予丁苯酞联合氯吡格雷+阿司匹林，氯吡格雷+阿司匹林用法及用量同B组，丁苯酞氯化钠溶液(石药集团恩必普药业有限公司)25 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，2次/d，0.2 g/次。

1.4 观察指标 (1)于治疗前及治疗7、14 d通过美国国立研究院卒中量表评分(NIHSS)对3组患者神经功能缺损程度进行评价[7]，总分为0～42分，得分越高表示患者神经功能受损程度越严重。(2)通过据Barthel指数评分对患者日常生活活动能力进行评价，总分为0～100分，得分越高表示患者日常生活活动能力恢复越好[8]。(3)采用改良Rankin量表(mRS)评分对患者神经功能进行评价[9]，分为6级评分法(0～5分)，其中0～2分为神经功能恢复良好，3～5分为神经功能恢复较差。(4)记录2组患者用药期间牙龈出血、脑出血、消化道出血等出血事件发生情况。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后NIHSS评分比较 3组患者治疗7、14 d后NIHSS评分均明显低于治疗前(P<0.05)；治疗7、14 d后，B组、C组NIHSS评分均明显低于A组，C组NIHSS评分均明显低于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后NIHSS评分比较 分,

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

2.2 3组患者治疗前后Barthel指数评分比较 3组患者治疗7、14 d后Barthel指数评分均明显高于治疗前(P<0.05)；治疗7、14 d后，B组、C组Barthel指数评分均明显高于A组，C组Barthel指数评分均明显高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后Barthel指数评分比较 分,

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

2.3 3组患者出血事件发生率比较 治疗期间，2组患者均无脑出血、牙龈出血发生；其中A组、B组和C组血事件发生率分别为7.41%、12.90%和8.82%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者出血事件发生率比较 例

2.4 3组患者预后比较 治疗后3个月，A组、B组和C组预后良好率分别为51.85%、67.74%和88.24%，C组预后良好率明显高于A组和B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组和B组预后良好率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组患者预后比较 例(%)

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05

3 讨论

微栓塞及脑组织低灌注是导致ACWI的重要因素，清除微栓塞、提高脑组织灌注水平是临床治疗ACWI的关键[9]。在ACWI的临床治疗上，通常以抗血小板聚集为重要治疗方案。阿司匹林为抗血小板药物，可有效抑制血小板聚集[10]。小剂量阿司匹林对血管内皮细胞内COX的活性抑制作用不明显，大剂量才可显示其对COX的抑制作用，从而抑制前列腺素12合成，发挥双重抗凝作用，从而达到清除微栓塞、提高脑组织灌注水平的目的[11]。研究证明，尽管阿司匹林可有效抑制血栓形成，但因ACWI发生因素较为复杂，且血小板糖蛋白具有多态性，常易导致阿司匹林抵抗或阿司匹林作用不显著等现象[12]。

在缺血性卒中的防治中，目前多以抗血小板聚集为重要治疗方案，由于阿司匹林单用抗血小板治疗复发率较高，因而近年来临床工作者不断进行随机对照研究，以证实双联抗血小板聚集的疗效，其中主要是以阿司匹林联合氯吡格雷的用药方案为主，相关研究包括二级预防研究、高危人群研究以及小卒中二级预防研究等。多研究指出，双联抗血小板聚集治疗虽然可以降低卒中复发的风险，但是出血性发生率亦明显提高，因而不推荐双联抗血小板聚集治疗作为缺血性卒中一级及二级预防[13-15]。Wang等[16]指出双联可显著降低卒中复发率，却未增加出血性事件等的发生风险。因此，双联抗血小板聚集治疗并不是缺血性卒中患者的完全禁忌应当严格把握患者入选指征，如出血风险低、复发风险高等类型患者。

本研究结果显示，经过14 d治疗之后其NIHSS、Barthel指数评分均明显优于治疗前，表明单用阿司匹林治疗进行抗血小板治疗对ACWI具有一定疗效。而B组患者则给予了氯吡格雷+阿司匹林的双抗血小板治疗，结果显示，经过14 d治疗之后患者的NIHSS、Barthel指数评分不仅均明显优于治疗前，且明显优于A组，表明相较于单抗血小板治疗，双抗血小板治疗进一步改善了ACWI患者的神经功能缺损及日常生活能力，这与张晓红等[17]研究相近。氯吡格雷为高效ADP受体阻滞剂，可选择性抑制ADP与其受体相结合，以达到抑制血小板聚集，避免血栓形成，改善脑灌注水平的目的。氯吡格雷具有以下几个方面的作用机制[18，19]：(1)能够改变动脉粥样硬化斑块组成成分，进而增强了斑块稳定性；(2)能够缩小斑块面积，且可以降低机体中血清CRP水平；(3)能够改善机体血液流变学，降低血小板膜糖蛋白水平，抑制血小板聚集，进而改善机体脑组织缺氧缺血；(4)能够减少机体ADP的合成及释放，进而降低血小板活化程度，从而减轻了血小板聚集；(5)还可以选择性地与ADP受体结合，抑制血小板的大量聚集。因此，加用氯吡格雷之后能够提高ACWI患者的治疗效果。

丁苯酞为人工合成的一种消旋体，其主要成分为消旋-3-正丁基苯酞，近年来在临床中得到了广泛应用，取得了满意疗效。郑峥等[20]研究指出，在常规治疗的基础上加用丁苯酞明显改善了进展性脑卒中患者的近期神经功能、日常生活能力。文献报道，丁苯酞可以通过降低炎性因子水平、抗血小板聚集、抗氧化以及改善微循环等多种功能机制，增强抗氧化酶的活性，清除氧自由基，从而起到增加脑梗死患者脑血流量，减轻脑组织损伤的作用[21]。丁苯酞可保护线粒体，避免其结构功能损伤，提高线粒体ATP酶及抗氧化酶活性活性，改善神经元功能，抑制其凋亡。还能增加微血管数量，促进局部血流，改善缺血半暗带区域内的脑组织功能。丁苯酞为脂溶性药物，吸收后可顺利经血脑屏障进入脑组织，直接作用于梗阻部位，故其起效迅速，效果较好。丁苯酞可经多路径、多环节抑制脑缺血导致的病理反应，避免局部脑组织损伤，以改善神经功能，促进患者转归[22]。本研究结果显示，丁苯酞联合双抗血小板治疗进一步提高了ACWI患者近期神经功能和日常生活能力，且改善了患者近期预后。由于丁苯酞与阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板治疗药物作用机制并不一致，在联合抗血小板治疗药物时能够充分发挥协同治疗的作用，增强对血栓形成以及血小板大量聚集的抑制效果。因此，丁苯酞可通过多环节及多途径阻止脑缺血缺氧所导致的病理进程，促进神经功改善。同时，3组患者出血事件发生率并无统计学差异，表明在严格把握ACWI患者入选指征的前提下，并未增加出血风险。

综上所述，丁苯酞联合双抗血小板治疗ACWI的效果显著，明显改善了患者近期神经功能、日常生活能力及预后，且未增加出血性事件发生。