托珠单抗在新冠肺炎的合理使用及药学监护

梁虹艺，万宁，林伟斌，季波,2

(1.南部战区总医院，广东 广州 510010； 2.军队支援湖北医疗队药学人员，湖北 武汉 430000)

2020年3月3日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，新增了免疫治疗方案：“对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检查IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗”[1]。托珠单抗是罗氏制药2005年上市的产品，其说明书中的适应证是用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者[2]，此次超说明书用药用于重症新冠肺炎(COVID-19)患者，重灾区武汉正在进行多中心的临床试验。托珠单抗作为免疫抑制药，其用于新冠重症肺炎患者的作用机制和药学监护值得关注。

1 新冠重症肺炎患者的免疫学特征

新冠重症肺炎患者常伴有持续发热且呼吸困难，肺部CT显示大片白色，逐渐发展为多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。越来越多的研究发现，这些变化可能与细胞因子风暴(cytokine storm)有关。细胞因子是一组由细胞分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，通过结合受体，根据细胞因子和靶细胞的不同而引发多种免疫应答[3]。细胞因子可被分为白细胞介素(interleukins，IL)、干扰素(interferons，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factors，CSF)、趋化因子(chemokines)等。当患者因为感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过渡激活，此时患者体内IL-6、IL-10、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)等为主的炎性因子大量升高，从而导致全身性严重反应，如MOF甚至死亡，称为细胞因子风暴[4]。中国科学院团队对33例COVID-19 ICU患者和非ICU患者的多项免疫学指标分析发现，新型冠状病毒通过刺突蛋白识别血管紧张素转换酶2感染机体后，大量复制[5]，从而迅速激活CD4+T细胞，使之增殖分化为Th1细胞(CD4阳性细胞)，并分泌IL-6、γ干扰素和GM-CSF等促炎性细胞因子。其中，GM-CSF又可激活单核细胞进一步释放IL-6和其他因子，导致细胞因子风暴的形成，使患者病情发展为ARDS、MOF甚至死亡。在近期的研究中也发现，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引发细胞因子风暴的重要环节[6]。因此，阻断IL-6等主要炎症因子升高的免疫疗法，是新冠重症肺炎患者治疗的新策略。

2 IL-6受体及其拮抗剂托珠单抗简介

IL-6 受体分为膜结合型和可溶型2 种。在经典的信号通路中，IL-6 与其膜结合受体(mIL-6R)结合形成复合物，再与信号传导子-糖蛋白(gp-130)结合，引起下游反应，如抗炎作用，该通路仅限于这类表达mIL-6R的细胞中; 在反式信号通路中，IL-6与可溶性受体sIL-6R和gp-130形成复合物，引起信号传递的级联反应，该通路引起的反应即使在膜结合型IL-6R不存在的细胞中也会发生，且该通路有致炎作用[7]。

托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体，可特异性结合可溶性和与膜结合的IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导[2]。与小鼠衍生物或小鼠人嵌体相比，托珠单抗具有人源性，可降低抗原性，进一步延长半衰期，减少抗抗体形成[8]。一般用法为成人推荐剂量是8 mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与甲氨蝶呤或其他抗风湿药物联用。2岁及2岁以上儿童，体重小于30 kg者，1次12 mg/kg，每2周1次；体重大于或等于30 kg者，1次8 mg/kg，每2周1次[2]。轻中度肾功能不全者无需调整剂量，无重度肾功能损害患者的研究资料。该药FDA妊娠分级C级，哺乳期分级L3级。可通过胎盘屏障，因此妊娠期妇女除非明确需要，否则不应使用。该药在消化系统中快速降解，可随乳汁排泄，但未见有哺乳期妇女使用本药后乳儿出现不良反应的报道。其半衰期很长，静脉注射后通过血液循环进行双相清除，总清除率呈浓度依赖性，稳态下类风湿性关节炎患者每4周给药1次4 mg/kg剂量时的半衰期是11 d，8 mg/kg剂量时的半衰期是13 d，重复给药耐受良好[2]。

2005年4月，托珠单抗首次被允许应用在Castleman 疾病，后来被FDA批准用于治疗2岁以上青少年特发性关节炎[9]，以及治疗嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)引起的细胞因子释放综合征(CRS)[10]。在日本被批准用于治疗成人类风湿关节炎，在美国和新西兰被批准用于巨细胞性动脉炎[11]。近年来也有研究显示，托珠单抗在治疗大动脉炎取得较为满意的疗效[12]。2013年托珠单抗在中国上市，是目前唯一在中国应用的IL-6相关拮抗剂药物[13]。

3 托珠单抗治疗新冠重症肺炎患者的临床试验流程及药学监护

3.1 流程

目前武汉地区14家医院开展托珠单抗治疗新冠重症肺炎患者的多中心临床试验(注册号ChiCTR2000029765)，截止至3月24日22:30，使用托珠单抗人数509人。具体使用流程如下： 1.评估是否符合入组条件：⑴入组标准：①确诊新型冠状病毒肺炎的普通型COVID-19(含重症高危因素)、重型患者；②年龄18～85周岁；③IL-6升高(建议罗氏化学发光法检测)。普通型COVID-19(含重症高危因素)指普通型合并双肺多发病变,或肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者。⑵排除标准：①正在参加其他药物临床试验患者；②孕妇或哺乳期的女性；③ALT/AST>5倍ULN，中性粒细胞<0.5×109/L，血小板小于50×109/L；④明确诊断有风湿免疫相关疾病；⑤长期口服抗排异药物或者免疫调节药物；⑥对托珠单抗或任何辅料发生超敏反应者；⑦活动性肺结核患者、合并有明确的细菌感染和真菌感染患者；⑧器官移植患者；⑨精神障碍患者。2.患者签署知情同意书；3.给药方案[1]：首次剂量4～8 mg/kg，推荐剂量400 mg，加入生理盐水100 mL，输注时间大于1 h。对于发热患者，首剂应用后24 h内如果仍有发热，可在12 h后追加应用1次(剂量同前)，累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800 mg。

3.2 药学监护

3.2.1 制定总体监护策略 根据其说明书[2]，托珠单抗的不良反应如表1所示。制定总体监护策略，注意监护患者血常规、肝功能、血压、血脂等指标。

3.2.2 肝功能监护 托珠单抗的不良反应主要为肝氨基转移酶升高、血脂异常、感染及白细胞数下降，大多可耐受，严重不良反应少[14]。但英国和加拿大近期均发布了托珠单抗引起严重肝损伤的警示[15-16]， 甚至出现需肝移植的病例。 提示患者使用托珠单抗后，必须重视肝功能的监护。若发现患者如出现食欲不振、恶心和呕吐、疲劳、瘙痒、尿色深、皮肤和眼睛发黄、腹部肿胀和/或右上腹部疼痛，应警惕可能是托珠单抗药物性肝损伤。若出现肝氨基转移酶异常(正常值上限的1～3倍，不包括1倍)、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4 mg/kg；若肝氨基转移酶持续升高至3倍以上，应停用。

表1 托珠单抗的不良反应Table 1 Adverse reactions of tocilizumab

3.2.3 感染指标监护 托珠单抗治疗过程中，大部分不良事件是轻微或中度的，感染是需重点关注的问题，严重感染的发生可能与患者高龄、合并肺部疾病、使用糖皮质激素的剂量和日常活动能力下降有关[17-19]。提示需密切监护患者体温、白细胞、中粒比、PCT、CRP等反映患者感染的指标。

3.2.4 输液反应监护 文献报道托珠单抗组和安慰剂组输液反应发生率分别为16%和5%[20]，表现为过敏或超敏反应，血压升高等。提示护士输注前需测量患者体温、血压，输注过程中每30 min 监测血压和体温，若体温>37.5 ℃ 或血压≥140/90 mmHg 要及时报告医生；密切观察患者有无出现畏寒、头痛、皮肤瘙痒、皮疹、风疹、呼吸困难等过敏或超敏反应，以保证患者出现不良反应能及时、有效地处理[21]。轻度的过敏反应，如畏寒、头痛、荨麻疹、皮疹，予减慢输注速度，一般情况症状会逐渐缓解。一旦出现严重输液反应(如寒战、发热、胸闷、呼吸困难等)立即停止输液，保持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素，常规静脉注射糖皮质激素[22]。

3.2.5 消化道反应监护 已有托珠单抗治疗的患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道[2]，因此对于既往有消化道溃疡或憩室炎病史的患者应慎用托珠单抗。此点也可提示，长期服用阿司匹林或氯吡格雷且同时使用激素的患者，再使用托珠单抗时，需监护患者凝血指标，有无牙龈出血、便血、腹痛等症状。

3.2.6 疼痛反应监护 疼痛反应常表现在输注托珠单抗后出现背部、颈部、上腹部痛[23]及非风湿性关节痛等情况[24]，推测的可能机制输注托珠单抗后，其血药浓度尚未达到稳定的治疗水平，致使IL-6依然可以通过与其可溶性受体的结合而发挥促炎作用，甚至可能通过复杂的细胞因子信号通路导致细胞因子失衡、IL-6水平进一步升高，从而诱导疼痛反应产生[23]。提示在输注完托珠单抗后，注意监护患者有无身体部位疼痛不适，且依然监测IL-6水平。

3.2.7 药物相互作用监护 由于IL-6可降低多种CYP450同工酶(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的mRNA表达水平，而使用托珠单抗治疗的患者，可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性增加，导致CYP450底物药物的代谢增加[2]。而由于托珠单抗的消除半衰期很长，因此，在停止治疗后，其对CYP450酶活性的作用可能持续数周。提示对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物如茶碱、华法林、环孢素等进行血药浓度监测。因血脂异常是托珠单抗的常见不良反应，而阿托伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4的底物，提示对于使用托珠单抗后需要降血脂的患者，或是曾长期使用阿托伐他汀、辛伐他汀的患者，可以选用90%原形代谢、无CYP3A4引起药物相互作用的瑞舒伐他汀，同时监测血脂水平。而长期使用钙通道阻滞剂降压的高血压患者，需进行血压监测；长期使用格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲的糖尿病患者，需进行血糖监测。因奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物，所以对于预防应激性溃疡的患者，可以选用H2受体拮抗剂或受CYP2C19影响最小的雷贝拉唑。

3.3 监护实例

患者女，70岁，因发热、咳嗽1月余，呼吸困难1周，意识不清10 min于2020年3月18日转入武汉某新建医院。患者于1月余前无明显诱因出现发热、咳嗽、气喘症状，伴畏寒无寒战，伴咳嗽、气喘、乏力、心慌，及全身肌肉疼痛不适。无咯血、恶心、呕吐等不适。CT发现“双肺阴影”，新冠病毒核酸检测阳性，予抗炎、抗病毒治疗后喘累缓解，体温正常。1周前血氧饱和度降到50%，核酸阴性，胸部CT示两肺散在斑片状模糊影，较之前明显增大，给予无创呼吸机辅助呼吸、抗病毒、激素、丙球等治疗后，患者症状无缓解，仍病情危重，并出现意识不清、呼之不应，遂转至该院。入院当天，患者体温36.2 ℃，呼吸34次/分，心率140次/分，淋巴细胞0.4×109/L，PCT<0.05 ng/mL，IL-6 29.99 pg/mL，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶15.6 U/L，γ谷氨酰转肽酶45.3 U/L。予无创呼吸机辅助呼吸、抗病毒、营养支持、维持水电解质平衡，并予托珠单抗400 mg+100 mL 0.9%NaCl注射液避光输注1 h治疗。输注托珠单抗期间，患者无输液反应，无疼痛不适。第2天复查IL-6 21.72 pg/mL，第4日复查肝功能：丙氨酸氨基转移酶12.9 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶14.2 U/L，γ谷氨酰转肽酶37.6 U/L。经积极治疗后，患者病情逐渐稳定、好转，于4月2日出院。患者住院期间，未见有托珠单抗相关不良反应。

4 小结

托珠单抗治疗新冠重症肺炎患者的机制是基于IL-6可能是COVID-19引发细胞因子风暴的重要因素，拮抗IL-6受体，是逆转危重症患者病情的关键治疗靶点。托珠单抗的疗效如何，需要多中心试验结果。在临床使用时，需关注其引起肝功能异常、血脂异常、输液反应、疼痛，诱发感染等不良反应，注意药物相互作用，进一步做好药学监护。